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含有氯吡格雷和卡络磺钠的药物组合物

阅读：163发布：2022-10-05

专利汇可以提供含有氯吡格雷和卡络磺钠的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了一种含有活性成分卡络磺钠和氯吡格雷或其药理上可接受的盐的药物细合物。本发明的目的在于利用卡络磺钠和氯吡格雷这两者的联合用药，发明一种更有效的、不良反应更低的治疗血栓性疾病的方法。发明人通过认真反复多次的试验摸索发现在应用氯吡格雷治疗血栓类疾病的同时联合应用卡络磺钠在抑制血栓形成中效果出乎意外，氯吡格雷的抗凝效果不但没有减弱反而有所增强，两者的合用取得了非常好的协同效果，在充分发挥氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的优势的同时，出血风险大大降低，有效降低了氯吡格雷引起的出血风险，并提高了患者的依从性。，下面是含有氯吡格雷和卡络磺钠的药物组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1. 一种用于治疗心脑血管系统疾病的药物组合物，其特征在于它含有卡络磺钠和氯吡格雷或其药理上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中所述的氯吡格雷药理上可接受的盐为其烟酸盐、枸橼酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或草酸盐。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中卡络磺钠和氯吡格雷或氯吡格雷可药用盐中的游离氯吡格雷的重量比为1∶0.05～1∶20。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中卡络磺钠和氯吡格雷或氯吡格雷可药用盐中的游离氯吡格雷的重量比为1∶0.2～1∶5。
5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为固体药物制剂。
6. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物剂型为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂。

说明书全文

含有氯吡格雷和卡络磺钠的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于新的药物组合物，具体涉及一种含有氯吡格雷或其药理上可接受的盐和卡络磺钠作为活性成分的药物组合物。

背景技术

[0002] 卡络磺钠(新安络血)为新一代止血药，它是安络血的衍生物，在分子结构上引入磺酸钠基团，克服了安络血的溶解度小、必须由水杨酸助溶的缺点，从而避免了长期反复应用可能产生的水杨酸反应。与安络血(肾上腺色腙)相比，卡络磺钠具有水溶性大，给药途径多(口服、肌肉或静脉注射、静脉滴注、内窥镜下喷药等)，止血作用快，不良反应少，适用范围广等优点，对肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(呕血、黑便)、肾出血、血尿、分娩及产后出血、月经过多、鼻出血、齿龈出血等均有明显疗效；对各种创伤出血及胸、胃、泌尿道和妇产科、五官科诸病的术后出血与渗血等均有防治作用，特别在配合脏器移植(例如肾移植)术后的广泛性渗血，具有显著的止血效果。此外，在临床疗效观察过程中还曾发现部分患者使用安络血、对羧基苄胺、止血敏、维生素K或6-氨基己酸等止血药无效时，改用卡络磺钠后都呈显效。卡络磺钠作为止血药具有明显的止血效果，疗效确切。

[0003] 血小板聚集在止血与血栓形成中具有关键的作用，多种物质都可以通过各自特异性受体引起血小板的活化与聚集。二磷酸腺苷(ADP)是人们发现最早、也是体内最重要的诱导血小板聚集的物质。血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂包括噻氯吡定、氯吡格雷、普拉格雷等。氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等，与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集，氯吡格雷作为一种有效的抗血小板制剂正被临床广泛使用。

[0004] 但氯吡格雷在临床上广泛使用取得良好疗效的同时，其出血的不良反应也日益受到重视，国际专家已达成“抗血小板制剂越有效越容易导致出血”的共识，同时这也是临床上的治疗矛盾，氯吡格雷抗凝活性强、抑制血小板聚集有效、作用迅速，但不可避免导致出血的危险性增加。如果药物引发出血风险增加，即便出血不严重，也会显著降低患者的依从性，依从性降低的风险在抗血小板制剂中很重要，这可能会导致心血管事件的反弹。因此在应用抗血小板制剂氯吡格雷治疗血栓性疾病时如何有效降低出血风险成为临床治疗中迫切需要解决的问题。

发明内容

[0005] 本发明提供了一种含有活性成分卡络磺钠和氯吡格雷或其药理上可接受的盐的药物组合物。本发明的目的在于利用卡络磺钠和氯吡格雷这两者的联合用药发明一种更为有效治疗血栓性疾病的方法。氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性越好、越有效、作用越迅速，其出血风险也越大。寻找一种能够保持抗凝活性的迅速强劲又能有效降低出血风险的复方药物组合物成为治疗血栓性疾病的研究方向。氯吡格雷是通过抑制血小板聚集发挥抗凝效果的药物，而卡络磺钠却是一种止血药，可以说将这两种药物的组合应用本身就是不可思议的，因为这是将一种抗凝血药物和一种止血药物联合使用，从作用机理上看，它们很有可能会发生药物效应上的拮抗。但本发明通过认真和反复多次的试验摸索发现，在应用氯吡格雷治疗血栓类疾病的同时联合应用卡络磺钠在抑制血栓形成的效果上出乎意外，氯吡格雷的抗凝效果不但没有减弱反而有所增强，两者的合用取得了非常好的协同效果，在充分发挥氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的优势的同时，出血风险大大降低。实施例9采用组胺致大鼠背部皮肤急性炎症反应，使血浆蛋白透入血管外组织速率加快，致毛细血管通透性增加，然后注入伊文思蓝，通过比较蓝染面积和其内酮生理盐水浸出液吸光度值来反应本发明药物组合物在降低毛细血管通透性的作用。

[0006] 本发明的药物组合物的优势体现在下列几个方面：

[0007] 一、卡络磺钠和氯吡格雷的联合应用产生了很好的协同疗效，取得了意想不到的效果。氯吡格雷能有效抑制血小板聚集，但同时会增加出血风险，而卡络磺钠作为止血药，不但不影响氯吡格雷的抗凝活性，反而通过有效降低毛细血管通透性使出血率减小，降低出血风险使氯吡格雷的抗凝活性发挥的更有效、更迅速、更彻底。

[0008] 二、长期使用本发明的药物组合物，对血栓性疾病患者的长期生存率具有有益的影响，对患者的预后产生积极的影响，这也是本发明所解决的最具有意义的临床治疗问题。

[0009] 本发明要求保护的是一种含有活性成分卡络磺钠和氯吡格雷或其药理上可接受的盐的药物组合物。根据药物的性质和患者用药方便的需要，我们将本发明的药物组合物制备成固体药物制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、散剂、膜剂等。其中片剂包括普通片剂、分散片、缓释片、崩解片、咀嚼片、泡腾片、肠溶衣片等剂型。氯吡格雷药理上可接受的盐为其烟酸盐、枸橼酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、草酸盐等。卡络磺钠和氯吡格雷或氯吡格雷可药用盐中的游离氯吡格雷的重量比为1∶0.05～1∶20，卡络磺钠和氯吡格雷或氯吡格雷可药用盐中的游离氯吡格雷的重量比优选比例为
1∶0.2～1∶5，通过药效学试验发现在此优选比例内卡络磺钠和氯吡格雷联合应用协同效果最好，抗凝效果更有效、迅速，同时出血率降至最低，出血风险大大减小，提高了在治疗血栓性疾病中的整体疗效和患者依从性。本发明采用固体药物制剂，具有携带、使用方便，给药途径简单、易行的优点，易于为患者接受。

[0010] 本发明的药物组合物按照通常的制药技术配制，可以使用以下添加剂按常规技术制备：赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、微晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖等)，润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、硼酸、十二烷基硫酸钠等)，粘合剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)，崩解剂(低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等)，乳化剂(膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝、十二烷基硫酸钠等)，稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脱氢乙酸等)，矫味剂(蔗糖、香料、阿斯巴甜、环糊精等)，稀释剂等。

具体实施方式

[0011] 现通过以下实施例详细阐述本发明，但本发明的范围并不仅限于此。以下实施例中所述的氯吡格雷可以是氯吡格雷或其烟酸盐、枸橼酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、草酸盐中的一种。实施例中氯吡格雷可药用盐的重量以氯吡格雷计。

[0012] 实施例1普通片剂

[0013] 卡络磺钠 15g

[0014] 氯吡格雷硫酸氢盐 75g

[0015] 微晶纤维素 250g

[0016] 乳糖 20g

[0017] 10％淀粉浆适量

[0018] 硬脂酸镁 0.8g

[0019] 制备工艺：称取处方量的卡络磺钠、氯吡格雷硫酸氢盐、微晶纤维素、乳糖混合均匀。另将适量的10％淀粉浆加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，干粒水分应控制在1.5％以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

[0020] 实施例2普通片剂

[0021] 卡络磺钠 75g

[0022] 氯吡格雷盐酸盐 15g

[0023] 淀粉 140g

[0024] 糊精 20g

[0025] 50％乙醇适量

[0026] 硬脂酸镁 1.0g

[0027] 制备工艺：称取处方量的卡络磺钠、氯吡格雷盐酸盐、淀粉、糊精混合均匀。另将适量的50％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，干粒水分应控制在1.5％以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

[0028] 实施例3分散片

[0029] 卡络磺钠 50g

[0030] 氯吡格雷 2.5g

[0031] 交联羧甲基纤维素钠 10g

[0032] 微晶纤维素 150g

[0033] 聚乙烯吡咯烷酮 5.5g

[0034] 5％PVP 60％醇溶液适量

[0035] 微粉硅胶 5g

[0036] 制备工艺：按处方量称取卡络磺钠、氯吡格雷，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

[0037] 实施例4缓释片

[0038] 卡络磺钠 20g

[0039] 氯吡格雷 20g

[0040] 羟丙基甲基纤维素 20g

[0041] 乳糖 250g

[0042] 80％乙醇溶液适量

[0043] 硬脂酸镁 1.5g

[0044] 制备工艺：先将卡络磺钠、氯吡格雷、乳糖粉碎过100目筛；羟丙基甲基纤维素过80目筛。然后按处方量称取卡络磺钠、氯吡格雷、羟丙基甲基纤维素及乳糖将其混匀，加
80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在60℃左右干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，混匀压片，即得。

[0045] 实施例5胶囊剂

[0046] 卡络磺钠 4g

[0047] 氯吡格雷 80g

[0048] 微晶纤维素 130g

[0049] 微分硅胶 2g

[0050] 制备工艺：将卡络磺钠、氯吡格雷、微晶纤维素、微分硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。

[0051] 实施例6颗粒剂

[0052] 卡络磺钠 25g

[0053] 氯吡格雷 75g

[0054] 淀粉 220g

[0055] 糊精 25g

[0056] 蔗糖粉 30g

[0057] 80％乙醇适量

[0058] 制备工艺：称取处方量的卡络磺钠、氯吡格雷、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

[0059] 实施例7滴丸剂

[0060] 卡络磺钠 10g

[0061] 氯吡格雷 100g

[0062] 聚乙二醇4000 200g

[0063] 聚乙二醇6000 150g

[0064] 制备工艺：将聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置容器中，加热至90℃～100℃，待全部熔融后，加入卡络磺钠及氯吡格雷搅拌至熔解，转移至贮液瓶中，密闭并保温在80℃～90℃，调节滴液定量阀门，由上往下，滴入10℃～15℃的液状石蜡中，将成形的滴丸沥尽并擦除液状石蜡，置石灰缸里干燥，即得。

[0065] 实施例8氯吡格雷卡络磺钠药物组合物对大鼠血小板聚集的抑制作用[0066] 1.试验方法

[0067] 取SD大鼠40只，雄性，重量200-300g，山东新时代药业新药药理中心提供，随机分5组，每组8只，预养一周。对照组(生理盐水)、氯吡格雷组(30mg/kg)、卡络磺钠组(6mg/kg)、卡络磺钠加氯吡格雷低剂量(6mg/kg+30mg/kg)组及卡络磺钠加氯吡格雷高剂量(12mg/kg+60mg/kg)组，灌胃给药，每日一次，共7天。

[0068] 抗血小板聚集作用的测定：动物经上述给药2天后，隔夜禁食，于次日给药1小时候后，用乌拉坦腹腔注射麻醉后剖腹分离腹主动脉，插入聚乙烯管取血5ml于试管内(管内按抗凝剂和血1∶9预置3.8％枸橼酸钠溶液0.5ml)，将全血按1000转/分离心4min，取富血小板血浆(PRP)1ml。再将余液按3000转/分离心8min，取贫血小板血浆(PPP)1ml，分置两塑料试管内。调剂后恒温(37±0.1)℃。用ADP(30ul/管)和胶原(30ul/管)做聚集诱导剂，描计最大聚集强度，并计算其抑制率。

[0069] 聚集抑制率＝(对照组聚集强度-试验组聚集强度)/对照组聚集强度×100％[0070] 2.试验结果

[0071] 表1对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集的抑制作用( n＝8)

[0072]

[0073]

[0074] 注：**与对照组比较，p＜0.01；#与氯吡格雷组比较，p＜0.05.

[0075] 由表1可见卡络磺钠和氯吡格雷联合应用在抑制ADP诱导的血小板聚集和胶原诱导的血小板聚集方面产生了很好的协同作用，且随着药物剂量的增加，其抑制率也增高，呈剂量依赖性。

[0076] 实施例9卡络磺钠氯吡格雷联合用药对大鼠皮肤毛细血管通透性的影响[0077] 1.试验方法：

[0078] SD大鼠40只，雄性，体重(200±20)g，山东新时代药业新药药理中心提供，按体重随机分为模型组、氯吡格雷组(2mg/kg)、卡络磺钠氯吡格雷低剂量组(10mg/kg+2mg/kg)及卡络磺钠氯吡格雷高剂量组(20mg/kg+4mg/kg)，每组10只。

[0079] 按体重灌胃给药，模型组灌胃生理盐水，试验前1天将大鼠背部毛除净，给药1小时后，将大鼠背部皮下注入200μg组胺(1mg/ml)，立即在尾静脉注射1％伊文思蓝0.4ml/100mg，20min后断头处死，剥皮测着色皮斑面积，以圆面积计算公式计算，然后用标准的2cm直径打孔器打下蓝染皮片。

[0080] 将大鼠皮肤蓝染皮片放入7∶3丙酮与生理盐水混合液(4ml)中，分两次浸泡，每次2小时，合并浸液，加上述混合液至5ml，放置电热恒温水槽，在65℃孵育36小时，直至皮肤蓝色完全消失。在用离心机离心10min，取上清液，用紫外可见光光度计测定吸光度。

[0081] 运用SPSS统计软件处理，蓝染面积采用多样品组间两两比较检验，多个样本吸光度数据间比较采用非参数检验。

[0082] 2.试验结果

[0083] 表2卡络磺钠氯吡格雷联合用药对大鼠皮肤通透性的影响

[0084]** ##

[0085] 注：与模型组比较，P＜0.01；与氯吡格雷组比较，P＜0.01。

[0086] 实验表明，单独使用氯吡格雷使得毛细血管通透性增加，这与文献报道一致，将卡络磺钠和氯吡格雷联合使用后，可有效降低大鼠皮肤毛细血管通透性。我们的结果证实，卡络磺钠在氯吡格雷存在的情况下，仍然具有很好的对抗组胺所致的大鼠皮肤毛细血管通透性的增加，而且呈剂量依赖性。与模型组比较，卡络磺钠氯吡格雷药物组合物低、高剂量组均有显著性差异。

[0087] 实施例10卡络磺钠氯吡格雷药物组合物对实验大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用

[0088] 1.试验方法

[0089] 取大鼠200只，雄性，体重200-250g，随机分为四组，每组50只，预养一周。对照组(生理盐水)、氯吡格雷组(10mg/kg)、卡络磺钠氯吡格雷低剂量组(5mg/kg+10mg/kg)及卡络磺钠氯吡格雷高剂量组(10mg/kg+20mg/kg)。

[0090] 血栓形成抑制率的测定：取大鼠称重，灌胃给药后60min，用乌拉坦腹腔注射麻醉后，分离左颈外静脉和右颈总动脉，取三段聚乙烯管组成的套管，其中间一段置一根5cm长的称重丝线，以肝素生理盐水(50u/ml)充满聚乙烯管。当管的一端插入颈外静脉后，夹住管的一端，将丝线固定的一端套管插入右颈总动脉，手术完成后立即开放血流。15min后中断血流，迅速取出丝线称重。总重量减去丝线重量即为血栓湿重。按以下公式计算血栓形成抑制率。

[0091] 血栓形成抑制率＝(对照组血栓重-试验组血栓重)/对照组血栓重×100％[0092] 测定完血栓湿重后处死大鼠，解剖，借助放大镜观察胃粘膜充血、水肿、出血情况，有胃粘膜充血、水肿、出血现象的大鼠，记入相应的实验组胃粘膜出血例。

[0093] 2.试验结果

[0094] 表3卡络磺钠氯吡格雷对实验大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用( n＝50)

[0095]

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