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包含法莫替丁和布洛芬的药物及其给药方法

阅读：61发布：2020-05-12

专利汇可以提供包含法莫替丁和布洛芬的药物及其给药方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种向需要布洛芬治疗的患者给药的方法被提供，其中，包括治疗有效量的布洛芬和治疗有效量的法莫替丁混合物的口服剂型被每天三次给药。，下面是包含法莫替丁和布洛芬的药物及其给药方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种向需要布洛芬治疗的患者给予布洛芬的方法，包括给予一种包括治疗有效量的布洛芬和治疗有效量的法莫替丁的口服剂型，其中所述布洛芬和所述法莫替丁在含有至少一种赋形剂的混合物中组合，并且其中所述口服剂型每天给药三次(TID)。
2.根据权利要求1所述方法，其中所述法莫替丁和所述布洛芬在含水环境下迅速从所述剂型中释放。
3.根据权利要求2所述方法，与相同日用剂量布洛芬的TID给药和相同日用量的法莫替丁的一天两次(BID)给药相比，其中所述剂型的所述TID给药在24小时周期内提供更好的胃保护。
4.根据权利要求3所述方法，其中所述布洛芬的日用量是大约2400mg 和所述法莫替丁的日用量是大约80mg。
5.根据权利要求4所述方法，与800mg布洛芬的TID给药和40mg 法莫替丁的BID给药相比，其中包含800mg布洛芬和26.6mg法莫替丁的剂型的TID给药在24小时周期内提供更好的胃保护。
6.根据权利要求3所述方法，其中，所述患者的胃内pH，在24小时剂量周期中的至少18小时，是大于3.5的。
7.根据权利要求6所述方法，其中，所述患者的胃内pH，在24小时剂量周期中的至少20小时，是大于3.5的。
8.根据权利要求1所述方法，其中所述口服剂型包括布洛芬和法莫替丁，其比例范围为29∶1到32∶1。
9.根据权利要求8所述方法，其中所述口服剂型包括布洛芬和法莫替丁，其比例范围为30∶1到31∶1。
10.根据权利要求8所述方法，其中所述口服剂型包括大约750mg到 850mg布洛芬和大约24mg到大约28mg法莫替丁。
11.根据权利要求8所述方法，其中所述口服剂型包括大约375mg到 425mg布洛芬和大约12mg到大约14mg法莫替丁。
12.根据权利要求1所述方法，其中所述口服剂型包括布洛芬和法莫替丁，其比例范围为20∶1到25∶1。
13.根据权利要求12所述方法，其中所述口服剂型包括布洛芬和法莫替丁，其比例范围为22∶1到23∶1。
14.根据权利要求1所述方法，其中患者因慢性疾病需要布洛芬治疗。
15.根据权利要求14所述方法，其中所述慢性疾病是风湿性关节炎，骨关节炎或慢性疼痛。
16.根据权利要求1所述方法，其中患者因急性疼痛、痛经或急性炎症需要布洛芬治疗。
17.根据权利要求4所述方法，其中每种剂型包括大约400mg布洛芬和大约13.3mg法莫替丁。
18.根据权利要求4所述方法，其中每种剂型包括大约800mg布洛芬和大约26.6mg法莫替丁。
19.根据权利要求1所述方法，其中每种剂型包括大约600mg布洛芬和大约26.6mg法莫替丁。
20.一种固体口服剂型，其包括治疗有效量的布洛芬和治疗有效量的法莫替丁，其中所述布洛芬和所述法莫替丁在含有至少一种赋形剂的混合物中组合；其中，在含水环境中，所述布洛芬和法莫替丁迅速被释放进溶液中，并且其中所述口服剂型包括的法莫替丁在24mg到28 mg的范围中或在12mg到14mg的范围中。
21.根据权利要求20的口服剂型，其包括大约13.3mg法莫替丁或大约26.6mg法莫替丁。
22.根据权利要求20的口服剂型，其包括布洛芬和法莫替丁，比例范围为29∶1到30∶1或22∶1到23∶1。
23.权利要求1的口服剂型，其包括：
从750mg到850mg布洛芬和24mg到28mg法莫替丁；或，
从575mg到625mg布洛芬和24mg到28mg法莫替丁；或，
从375mg到425mg布洛芬和12mg到14mg法莫替丁；或，
从175mg到225mg布洛芬和6mg到7mg法莫替丁。
24.权利要求23的口服剂型，其包括：
大约800mg布洛芬和大约26.6mg法莫替丁，或
大约600mg布洛芬和大约26.6mg法莫替丁，或
大约400mg布洛芬和大约13.3mg法莫替丁，或
大约200mg布洛芬和大约6.6mg法莫替丁。
25.根据权利要求23所述的口服剂型，其中根据美国药典，在37℃下、在50mM磷酸钾缓冲液、pH 7.2中，以每分钟50转，在II型溶解仪 (浆式)中测定时，所述剂型中的至少75％的法莫替丁和至少75％的布洛芬在15分钟内被释放。
26.权利要求25的口服剂型，其是片剂。
27.一种治疗需要布洛芬治疗的患者的方法，其中所述患者处在患上 NSAID诱导型溃疡的增高风险中，所述方法包括将权利要求1所述口服剂型进行给药。
28.一种减轻需要NSAID治疗的患者之消化不良症状的方法，所述患者经历过与NSAID给药相关的消化不良症状，所述方法包括向所述患者给予有效治疗量的NSAID，其与有效量的法莫替丁组合起来，其中法莫替丁每天给药三次。
29.根据权利要求28所述的方法，其中NSAID是布洛芬。
30.根据权利要求28所述的方法，其中从25mg到27mg法莫替丁被每天给药三次。

说明书全文

2.0发明领域

[0002]本发明涉及包含布洛芬和法莫替丁的药物组合物，并发现其在医药领域的应用。3.0发明背景

[0003]布洛芬(ibuprofen)，一种非甾族抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug(NSAID))，已经在人类中被使用了几乎40年。尽管通常被认为是安全的，布洛芬和其它NSAID能够导致胃炎、消化不良、以及胃和十二直肠溃疡。胃和十二直肠溃疡是粘膜完整性损坏的结果，这是由布洛芬介导的前列腺素合成抑制导致的。这种副作用对于长时期服用布洛芬的个体，比如患有风湿性关节炎和骨关节炎的病人，是特殊的难题。

[0004]患上胃或十二直肠溃疡的风险能够通过与药物法莫替丁 (famotidine)联合治疗被降低。法莫替丁阻断组胺类型2(H2)受体的活动，导致胃中酸分泌物的减少。据报道，在用一定非甾体抗炎药治疗过程中使用法莫替丁减少胃酸可降低胃肠道溃疡发生率(见Taha et al.，1996，“Famotidine for the prevetion of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs”N Engl J Med 334： 1435-9，和Rostom et al.，2002，“Prevention of NSAID-induced gastrointestinal ulcers”Cochrane Database Syst Rev 4：CD002296)。

[0005]法莫替丁用于治疗胃灼热、溃疡、和食道炎，日用剂量从 10mg到80mg。已批准的法莫替丁给药方案包括10或20mg QD或BID (用于治疗胃灼热)，20mg或40mg QD(用于治疗溃疡，如40mg HS 4-8周治疗十二直肠溃疡)，20mg HS(治愈溃疡后的维持剂量)，20mg BID 6星期(用于治疗胃食管反流病)，20或40mg BID(用于治疗食管腐蚀)。对于Zollinger-Ellison综合症的治疗，一种以胃酸分泌过多为特征的疾病，高达800mg/天的剂量被使用。

[0006]尽管NSAID加法莫替丁的联合治疗降低患胃或十二直肠溃疡的风险，本治疗方法没有被广泛应用。更有效的治疗方法和药物组合物是需要的。本发明满足这种和其它需要。4.0发明概述

[0007]在一种实施方式中，布洛芬(ibuprofen)和法莫替丁 (famotidine)分别以大约2400mg(毫克)和大约80mg(毫克)的总日用剂量被给药。在这种方法的一些实施方式中，口服剂型包括布洛芬和法莫替丁，比例在29∶1到32∶1的范围，如30∶1到31∶1。在一种实施方式中，口服剂型包括750mg到850mg(如大约800mg)布洛芬和24mg到28mg(如大约26.6mg)法莫替丁。在另一种实施方式中，口服剂型包括375mg到425mg(如大约400mg)布洛芬和12mg 到14mg(如大约13mg)法莫替丁。

[0008]在一种实施方式中，法莫替丁和布洛芬从所述剂型中迅速被释放，如在体外试验条件下。在一种实施方式中，法莫替丁和布洛芬在低pH值条件下基本被释放。

[0009]在一种实施方式中，与相同日用量的布洛芬的TID给药和相同日用量的法莫替丁的一日两次(BID)给药相比，该剂型的TID 给药在24小时周期内为受治疗者提供更好的胃保护。例如，当布洛芬以本发明的口服剂型的形式被给药时，受治疗者的胃内pH值可以在 24小时剂量周期中的至少18小时，或甚至20小时，大于3.5。在一种实施方式中，布洛芬的日用量是大约2400mg并且法莫替丁的日用量是大约80mg。因此，在一定方面，本发明提供了一种方法，在这种方法中，与800mg布洛芬的TID给药和40mg法莫替丁的BID给药相比，包含800mg布洛芬和26.6mg法莫替丁的剂型的TID给药在24小时周期内提供更好的胃保护。相同地，与单剂量或分剂量的800mg布洛芬的TID给药和或分剂量的单剂量40mg的法莫替丁BID给药相比，包括400mg布洛芬和13mg法莫替丁的两口服剂型的TID给药在24 小时周期内提供更好的胃保护。

[0010]布洛芬，以本发明的单位剂型的形式，可以被给予需要布洛芬治疗的对象。在各种实施方式中，受治疗对象因为慢性疾病(如风湿性关节炎，骨关节炎或慢性疼痛)或疾病，如急性或中度的疼痛，痛经或急性炎症，需要布洛芬治疗。

[0011]在一方面，本发明涉及一种用于口服给药的固体药物组合物，其包括：一种或多种非甾族抗炎(non-steroidal anti-inflammatory (NSAID))化合物或其药学上可接受的盐，和法莫替丁，处于与一种或多种赋形剂混合的混合物中，以药动学上有效的比例混合，该比例使得所述NSAID和所述法莫替丁以生物等效的方式释放。

[0012]在一种优选的实施方式中，本发明涉及布洛芬或其药学上可接受的盐的固体片剂，其中，片剂包括有效治疗量的布洛芬和有效治疗量的法莫替丁的组合，以及药学上可接受的赋形剂，是以药动学上有效比例存在，一旦向需要它的受治疗者给药，该比例允许特定的药动学参数。

[0013]在一种特殊的实施方式中，NSAID和法莫替丁——以提供各自有效治疗但无毒的量的速度和比例——从所述的剂型中同时释放。

[0014]在一种实施方式中，本发明的组合物不包括除一种或多种 NSAID和法莫替丁之外的任何治疗活性的成分。

[0015]在一种具体的实施方式中，NSAID选自阿司匹林(aspirin)、双氯芬酸(diclofenac)、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲芬那酸 (mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、甲氧萘普酸(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、滕诺息卡(tenoxicam)、二氟尼柳(diflunisal)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、托美丁(tolmetin)、依托度酸(etodolac)、苯氧苯丙酸(fenoprofen)、夫洛非宁(floctafenine)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、和酮洛芬(ketoprofen)。

[0016]在另一种实施方式中，药物组合物是处于单位剂量形式中，如片剂(tablet)、药丸(pill)、胶囊(capsule)、囊片(caplet)、或胶囊锭(gelcap)。

[0017]本发明提供了一种用于向需要布洛芬治疗的患者给予布洛芬的方法，该方法给予含有布洛芬、法莫替丁和药学上可接受的赋形剂的口服剂型，每天三次(three times per day(TID))。在一种实施方式中，口服剂型包括大约800mg布洛芬(ibuprofen)和大约26.6mg法莫替丁(famotidine)。在一种实施方式中，口服剂型包括大约600mg 布洛芬和大约26.6mg法莫替丁。在一种实施方式中，口服剂型包括大约400mg布洛芬和大约13.3mg法莫替丁。

[0018]在一种实施方式中，本发明提供一种用于口服给药的固体单位剂型，包括一种或多种非甾体抗炎(non-steroidal anti-inflammatory (NSAID))化合物或其药学上可接受的盐，和法莫替丁，处于与一种或多种赋形剂混合的状态下，以药动学上有效的比例混合，该比例使得所述NSAID(多种NSAID)和所述法莫替丁以生物等效的方式释放。

[0019]在一种实施方式中，权利要求1的药物组合物包括布洛芬和法莫替丁，不存在其它治疗活性成分。

[0020]在一种实施方式中，布洛芬和法莫替丁以提供各自有效治疗、且无毒的量的速度和比例从所述剂型中同时释放。

[0021]在一种实施方式中，药物组合物包括200-800mg布洛芬和 20-40mg法莫替丁。

[0022]在一种实施方式中，药物组合物适用于至少每天三次给药。

[0023]在一种实施方式中，权利要求1的药物组合物减轻由所述 NSAID单独给药时施加的胃肠道副作用。

[0024]在一个方面，本发明提供一种治疗慢性疼痛、炎症疾病、或与慢性疼痛或炎症疾病相关的疾病的方法，包括向需要的受治疗者给予文中所述的有效量的药物组合物。

[0025]在一种实施方式中，权利要求24的方法，其中，所述组合物被给药，以治疗选自包括慢性疼痛、触痛、炎症、肿胀、发热、头疼或僵硬的组的疾病，其中僵硬可由炎症疾病、肌肉疼痛、痛经、受伤、感冒、背疼、和外科或牙科相关的疼痛或炎症导致。

[0026]在一种实施方式中，炎症疾病是关节炎或痛风。

[0027]在一方面，本发明提供了一种减轻非甾族抗炎化合物 (non-steroidal anti-inflammatory(NSAID))的胃肠道副作用的方法，该方法包括所述NSAID作为药物组合物的一部分给药，该药物组合物包括所述非甾族抗炎(non-steroidal anti-inflammatory(NSAID))化合物或其药学上可接受的盐和法莫替丁，不存在其它治疗有效成分，与一种或多种赋形剂混合，以药动学上有效的比例混合，该比例使得所述NSAID(多种NSAID)和所述法莫替丁以生物等效的方式释放。

[0028]在一方面，本发明提供一种向需要布洛芬治疗的患者给予布洛芬的方法，该方法通过包含有效治疗量的布洛芬和有效治疗量的法莫替丁的口服剂型给药，其中布洛芬和法莫替丁在含至少一种赋形剂的混合物中结合，并且口服剂型被每天三次(three times per day (TID))给药。在一种实施方式中，法莫替丁和布洛芬在含水环境中从剂型中迅速释放。

[0029]在一种实施方式中，与相同日用量的布洛芬的TID给药和相同日用量的法莫替丁的一日两次(two times a day(BID))给药相比，本发明剂型的TID给药在24小时周期内提供更好的胃保护。在一种实施方式中，布洛芬的日用量是大约2400mg，法莫替丁的日用量是大约 80mg。在一种实施方式中，与800mg的布洛芬的TID给药和40mg的法莫替丁BID给药相比，包括800mg布洛芬和26.6mg法莫替丁的本发明剂型的TID给药在24小时周期内提供更好的胃保护。在一种实施方式中，受治疗者的胃内pH值可以在24小时剂量周期的至少18小时里大于3.5。在一种实施方式中，受治疗者的胃内pH值可以在24小时剂量周期的至少20小时里大于3.5。

[0030]在一种实施方式中，根据本方法给药的口服剂型包括比例在29∶1到32∶1的范围的布洛芬和法莫替丁，如比例范围在30∶1到31∶1。在一种实施方式中，口服剂型包括大约750mg到850mg的布洛芬和大约24mg到28mg的法莫替丁。在一种实施方式中，口服剂型包括大约375mg到大约425mg的布洛芬和大约12mg到14mg的法莫替丁。在一种实施方式中，口服剂型包括比例在20∶1到25∶1的范围的布洛芬和法莫替丁。在一种实施方式中，口服剂型包括比例在22∶1到23∶1 的范围的布洛芬和法莫替丁。在一种实施方式中，每一剂型包括大约 400mg的布洛芬和大约13.3mg的法莫替丁。在一种实施方式中，每一剂型包括大约800mg的布洛芬和大约26.6mg的法莫替丁。在一种实施方式中，每一剂型包括大约600mg的布洛芬和大约26.6mg的法莫替丁。受治疗对象可以是因慢性病，如风湿性关节炎、骨关节炎或慢性疼痛，或非慢性病，如急性疼痛、痛经或急性炎症等病，需要布洛芬治疗。

[0031]在一方面，本发明提供一种固体口服剂型，包括有效治疗量的布洛芬和有效治疗量的法莫替丁，其中，布洛芬和法莫替丁在含有至少一种赋形剂的混合物中结合，其中布洛芬和法莫替丁在含水环境中迅速被释放进入水溶液，并且其中口服剂型包括24mg到28mg 范围或12mg到14mg范围的法莫替丁。在一种实施方式中，口服剂型包括大约13.3mg法莫替丁或者大约26.6mg法莫替丁。在一种实施方式中，口服剂型包括比例范围在的29∶1到32∶1或22∶1到23∶1的布洛芬和法莫替丁。在一种实施方式中，口服剂型包括大约800mg布洛芬和大约26.6mg法莫替丁，或者大约600mg布洛芬和大约26.6mg 法莫替丁，或者大约400mg布洛芬和大约13.3mg法莫替丁。

[0032]在一些口服剂型形式中，当在II型溶解仪(浆式)中，根据U.S.Pharmacopoeia XXIX，在37℃下，在50mM磷酸钾缓冲液、 pH值7.2中，在每分钟50转下被测定时，剂型中至少75％的法莫替丁和至少75％的布洛芬在15分钟内被释放。

[0033]在一种实施方式中口服剂型是片剂。

[0034]在一种实施方式中，剂型含有60-80％布洛芬、1.5-3.0％法莫替丁、9-11％微晶纤维素、2-4％硅化微晶纤维素、和0.5-2.2％交联羧甲基纤维素钠。配方可以包含60-80％布洛芬、1.5-3.0％法莫替丁、 9-11％微晶纤维素、2-4％硅化微晶纤维素、1-3％低取代羟丙基纤维素、和0.5-2.5％交联羧甲基纤维素钠。

[0035]在一种实施方式中，配方包括布洛芬、法莫替丁、微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硅化微晶纤维素、交联羟甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

[0036]在一种实施方式中，配方包含60-80％布洛芬、1.5-3.0％法莫替丁、9-11％微晶纤维素、0.5-1.5％预糊化淀粉(如淀粉1500)、0.2-1 ％羟丙基纤维素、1-3％低取代羟丙基纤维素、0.2-1％二氧化硅、2-4 ％硅化微晶纤维素、0.5-2.5％交联羟甲基纤维素钠和0.5-2.9％硬脂酸镁。

[0037]在一种实施方式中，配方包含76-78％布洛芬、1.5-2.5％法莫替丁、9-11％微晶纤维素、0.5-1.5％预糊化淀粉、0.2-1％羟丙基纤维素、1-3％低取代羟丙基纤维素、0.2-1％二氧化硅、2-4％硅化微晶纤维素、0.5-2.5％交联羟甲基纤维素钠和0.5-2.9％硬脂酸镁。

[0038]在一定实施方式中，微晶纤维素(microcrystalline cellulose) 包括具有大约50微米(microns)的中值粒径的第一群体颗粒(如 EMOCEL 50M)和具有近似90微米(microns)的中值粒径的第二群体颗粒(如EMOCEL 90M)。在一些实施方式中，存在的50-微米颗粒超过90-微米颗粒至少10-倍过量，有时至少20-倍过量。

[0039]在一定的实施方式中，硅化微晶纤维素(silicified microcrystalline cellulose(SMCC))包括具有大约50微米的中值粒径的第一群体颗粒(如PROSOLV 50，来自Penwest)和具有近似90微米的中值粒径的第二群体颗粒(如PROSOLV 90，来自Penwest)。在一种实施方式中，这两群体以近似相等的量存在。

[0040]在一种实施方式中，口服剂型包括法莫替丁(1.5-2.5％)、微晶纤维素——中值粒径50微米(9-10％)、预糊化淀粉(0.8-10％)、羟丙基纤维素(0.4-0.8％)、布洛芬(70-80％)、胶态二氧化硅(0.05-0.10 ％)、微晶纤维素——中值粒径90微米(0.2-0.6％)、硅化微晶纤维素 ——中值粒径50微米(1-2％)、硅化微晶纤维素——中值粒径90微米(1-2％)、低取代HPC(1-2％)、交联羟甲基纤维素钠(1-3％)和硬脂酸镁(2-2.9％)。

[0041]在一些实施方式中，口服剂型包括外部包衣层(over coating layer)。在一种实施方式中，外部包衣层包括欧巴代(Opadry)。

[0042]一方面，本发明提供了一种治疗需要布洛芬治疗的病人的方法，其中，病人患上NSAID-诱导型溃疡的风险性增高，该方法包括施用本文所述的口服剂型。

[0043]一方面，本发明提供了一种减轻需要NSAID治疗的患者之消化不良症状的方法，患者经历了与NSAID给药相关的消化不良症状，该方法包括给予患者有效量的NSAID与有效量的法莫替丁的结合，其中法莫替丁每天给药三次。在一种实施方式中，NSAID是布洛芬。在一种实施方式中，25mg到27mg的法莫替丁，每天被给药三次。

[0044]一方面，本发明提供了一种制造包含布洛芬和法莫替丁片剂的方法，通过a)通过在粘合剂和崩解剂存在的条件下湿粒化法莫替丁，并碾磨和筛选产品，制备法莫替丁颗粒；b)混合布洛芬和助流剂 (glident)，产生布洛芬/助流剂混合物(中间混合物I)；c)混合微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代HPC、和羧甲基纤维素钠(中间混合物II)；d)将法莫替丁颗粒和中间混合物I(布洛芬/助流剂混合物)组合起来，产生中间混合物III；e)混合中间混合物II和中间混合物III，产生中间混合物IV；f)混合硬脂酸镁到中间混合物IV中，从而制备布洛芬/法莫替丁固体制剂；和g)压缩布洛芬/法莫替丁固体制剂，形成片剂。在一些实施方式中，(a)中的法莫替丁颗粒通过结合和混合法莫替丁、微晶纤维素、预糊化淀粉和羟丙基纤维素，加水作为制粒液体，干燥法莫替丁，研磨和筛选产品而制备；和/或(ii)在步骤(b)中助流剂是胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide)。

[0045]在一方面，本发明提供了一种制造包含布洛芬和法莫替丁的片剂的方法，通过a)通过在微晶纤维素、淀粉1500、和羟丙基纤维素存在的条件下湿粒化法莫替丁，制备法莫替丁颗粒；b)混合微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代HPC、和交联羧甲基纤维素钠，并将如此形成的混合物添加到法莫替丁颗粒中，制备成中间混合物I；c)混合布洛芬和胶态二氧化硅，制备中间混合物II；和d)混合中间混合物 I和中间混合物II，形成包含布洛芬和法莫替丁的固体制剂。在一些实施方式中，该方法包括压缩固体制剂形成片剂。

[0046]在一方面，本发明提供本文所公开方法制成的包含布洛芬和法莫替丁的片剂。5.0 附图简述

[0047]图1表示26.6mg(毫克)法莫替丁TID给药对胃内pH值的预测影响。图1A(上面图面)表示在法莫替丁TID用药(80毫克/ 天(mg/day))过程中预测的胃内pH值。图1B(下面图面)表示在法莫替丁TID剂量用药(80毫克/天(mg/day))过程中预测的血浆法莫替丁浓度。

[0048]图2表示40mg法莫替丁BID给药对胃内pH值的预测影响。图2A(上面图面)表示在法莫替丁BID剂量用药(80毫克/天 (mg/day))过程中预测的胃内pH值。图2B(下面图面)表示在法莫替丁BID剂量用药(80毫克/天(mg/day))过程中预测的血浆法莫替丁浓度。

[0049]图3是表示制造本发明单位剂量片剂的一个流程图。

[0050]图4是表示制造本发明单位剂量片剂的一个流程图。

[0051]图5是表示制造本发明单位剂量片剂的一个流程图。详述
6.0定义

[0052]6.1“法莫替丁(Famotidine)”是3-[2-(二氨基亚甲基氨基) 噻唑-4-基甲基硫代]-N-氨磺酰丙脒，包括指名为形态A(Form A)和形态B(Form B)的多晶型物(见，如美国专利5,128,477和5,120,850) 和它们的混合物，及其药学上可接受的盐。法莫替丁可由本领域已知的方法制备，如U.S.专利4,283,408中所述的方法。法莫替丁的性质在医药文献中已被描述(见，如Echizen等，1991，Clin Pharmacokinet. 21：178-94)。

[0053]6.2“布洛芬(ibuprofen)”是2-(p-异丁基苯基)丙酸 (C13H18O2)，包括各种晶体形式和药学上可接受的盐。布洛芬存在两种旋光异构体。如本文中所用，在本发明固体制剂的上下文中，“布洛芬”是指外消旋混合物或两者中任一种旋光异构体(优选富含S-旋光异构体的混合物，或基本上不含R-旋光异构体的组合物)。布洛芬是商业上可获得的，如，具有平均粒径为25、38、50、或90微米的布洛芬制备物可从BASF Aktiengesellschaft(Ludwigshafen，德国(Germany)) 获得。在本发明的一种实施方式中，使用了包衣的布洛芬产品，如U.S. 专利6,251,945中所述的那些。一种有用的布洛芬产品可从BASF获得，是在商品名布洛芬DC 85TM下获得。布洛芬的性质在医药文献中已被描述(见，如Davies，1998，“Clinical pharmacokinetics of ibuprofen. The first 30 years”Clin Pharmacokinet 34：101-54)。

[0054]6.3“API”是有效药物成分(active pharmaceutical ingredient)。如本文所用，“API”是指布洛芬和/或法莫替丁。

[0055]6.4布洛芬的“有效治疗量(therapeutically effective amount)”是指布洛芬或其药学上可接受的盐的量，这种量可消除、减轻、或提供对给予它所针对之症状的减缓。

[0056]6.5法莫替丁的“有效治疗量(therapeutically effective amount)”是指法莫替丁或其制药上可接受的盐的量，这种量可抑制胃酸分泌。

[0057]6.6术语“固体口服剂型(solid oral dosage form)”，“口服剂型(oral dosage form)”，“单位剂型(unit dose form)”，“用于口服给药的剂型(dosage form for oral administration)”及类似表达可互换使用，并且是指以片剂、胶囊、囊片、胶囊锭(gelcap)、明胶片(geltab)、药丸以及类似形式出现的药物组合物。

[0058]6.7本文所用的“赋形剂(excipient)”是口服剂型中的任何非API成分。赋形剂包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、包衣、助流剂和其它成分。赋形剂是本领域已知的(见HANDBOOK OF PHARMACBUTICAL EXCIPIENTS，FIFTH EDITION，由Rowe等编著，McGraw Hill)。一些赋形剂提供多种功能，或是所谓的高功能型赋形剂。例如，滑石粉(talc)可以作为润滑剂，以及抗粘附剂，和助流剂。见Pifferi等，2005，“Quality and functionality of excipients”Farmaco. 54：1-14；以及Zeleznik and Renak，Business Briefing：Pharmagenerics 2004.

[0059]6.8“粘合剂(binder)”是给予药物组合物的成分之粘性性质的赋形剂。通常使用的粘合剂包括，例如，淀粉；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、和乳糖；纤维素衍生物，如粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素(silicified microcrystalline cellulose(SMCC))、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素 (hydroxypropylmethylcellulose))，和这些及其相似成分的混合物。

[0060]6.9“润滑剂(lubricant)”是为减少固体制剂对生产单位剂型的装置——如压片机的冲头——的粘附而添加的赋形剂。润滑剂的例子包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。其它润滑剂包括但不限于：硬脂酸铝、 PEG 4000-8000、滑石粉(talc)、苯甲酸钠、甘油基单脂肪酸(如来自 Danisco，UK的硬脂酸甘油酯)、甘油二山嵛酸酯(glyceryl dibehenate) (如CompritolATO888TM Gattefosse France)、甘油棕榈酸硬脂酸酯(如 PrecirolTM，Gattefosse France)、聚乙二醇(PEG，BASF)、氢化棉子油或蓖麻籽油(Cutina H R，Henkel)和其它。

[0061]6.10“稀释剂(diluent)”是为了增加用于成型——如成片 ——的材料的容重以便达到期望重量而添加到药物组合物中的赋形剂。

[0062]6.11术语“崩解剂(disintegrant)”是指引入到药物组合物中的、保证该组合物在使用环境中具有可接受的崩解速率的赋形剂。崩解剂的例子包括淀粉衍生物(例如羧甲基淀粉钠和预糊化玉米淀粉，如来自Coloron的淀粉1500)和羧甲基纤维素盐(如羧甲基纤维素钠)，交联聚维酮(交联型PVP聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，如来自ISP的 PolyplasdoneTM或者来自BASF的KollidonTM)。

[0063]6.12术语“助流剂(glidant)”用于表示为了保持制片过程中成分粉末流动、防止结块的形成而包含在药物组合物中的赋形剂。助流剂的非限制性例子是胶态二氧化硅，如CAB-O-SILTM(Cabot Corp)， SYLOIDTM(W.R.Grace&Co.)，AEROSILTM(Degussa)，滑石粉(talc)，和玉米淀粉(corn starch)。

[0064]6.13术语“非离子表面活性剂(nonionic surfactant)”是指，例如但不限于，蔗糖酯；聚羟基乙烯山梨聚糖 (polyhydroxyethylenesorbitan)的偏脂肪酸酯，如聚乙烯醇(20)失水山梨醇单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯和单油酸酯；聚乙烯醇 (20)失水山梨醇三硬脂酸酯和三油酸酯；聚乙烯醇(4)失水山梨醇单月硅酸酯和单硬脂酸酯；聚乙烯醇(5)失水山梨醇单油酸酯；聚羟基乙烯脂肪醇醚，如聚羟基乙烯十六烷基十八烷醇醚或相应的月桂醇醚；聚羟基乙烯脂肪酸酯；环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；糖醚和糖酯；磷脂及其衍生物；和乙氧基化的甘油三酸酯，如蓖麻油衍生物。例子包括CremophorTM RH 40、CremophorTM RH 60、TweenTM 80。

[0065]6.14术语“包衣(over-coating)”，“外包衣层(over-coating layer)”，或“包衣(over-coat)”是指单位剂型如片剂或囊片的外层包衣，其可以被加上以改善片剂、囊片、胶囊、胶囊锭(gelcap)等的外观、味道、可吞咽性或其它特征。外包衣层不含API。合适的外包衣层在水中可溶解或迅速崩解；并且，基于本发明的目的，它不是肠衣层。示例性的外包衣材料是从Colorcon，Inc.，Westpoint PA获得的欧巴代II (Opadry II)。用于制造外包衣层的材料是本领域已知的，例如但不限于，专利号(Pat.No.)4,543,370(Colorcon)中所述的材料，在此引入以作参考。在一种实施方式中，外包衣包括：可食用的无毒聚合物、可食用的色素颗粒、可食用的聚合物增塑剂和表面活性剂。一种优选的材料，是从Colorcon(Westpoint PA USA(美国))获得的“欧巴代 II(Opadry II)”，其包括HPMC、二氧化钛、增塑剂和其它成分。

[0066]6.15“每日1次(QD)”、“每日2次(BID)”、“每日3次 (TID)”、“每日4次(QID)”、和“临睡前(HS)”具有它们的通常意义，分别为：每天一次给药，每天两次给药，每天三次给药，每天四次给药或睡前给药。每天三次给药意味着给药时间间隔至少6小时，优选地至少7小时，更优选地大约8小时。每天给药三次可意味着每隔8小时给药(如7a.m.(上午7点)，3p.m.(下午3点)，和11p.m. (下午11点))。在进行定量测量的一些情况下，“TID给药”可意味着每隔8±0.25小时给药。

[0067]6.16如本文所用，“日用量(daily quantity)”是指在一种具体给药方案中，24小时周期内给药的API(布洛芬或法莫替丁)的量。

[0068]6.17“需布洛芬治疗的患者(subject in need of ibuprofen treatment)”是指从布洛芬给药获得治疗好处的个体。布洛芬指明用于治疗轻度到中度疼痛，痛经，炎症和关节炎。在一种实施方式中，需要布洛芬治疗的患者处于慢性病治疗中。例如但不限于，需要布洛芬治疗的患者可以是患有风湿性关节炎的个体，患有骨关节炎的个体，遭受慢性疼痛(如慢性腰疼、慢性区域性疼痛症状、慢性软组织疼痛) 的个体，或遭受慢性炎症过程的个体。一般来说，慢性症状治疗下的患者需要长期的布洛芬治疗，如至少1个月，至少4个月，至少6个月，或至少一年。在另一种实施方式中，需要布洛芬治疗的患者处于非慢性症状——如急性疼痛、痛经或急性炎症——的治疗中。优选地，需要布洛芬治疗的病人不遭受以胃酸分泌过多为特征的症状(如 Zollinger-Ellison综合症)。优选地，病人不遭受Barrett’s溃疡或活性重度食管炎。在一定实施方式中，患者没有胃食管反流疾病 (gastroesophageal reflux disease(GERD))。在一定实施方式中，患者不需要溃疡治疗。在一定实施方式中，患者不遭受消化不良。在一定实施方式中，患者处于患上NSAID-诱导的溃疡的高风险中。

[0069]6.18“布洛芬响应疾病(ibuprofen responsive condition)” 是一种症状可通过布洛芬服药减轻的疾病，如轻微的到中度的疼痛、痛经、炎症、关节炎(风湿性关节炎和骨关节炎)、慢性疼痛、慢性炎症状况、慢性疼痛、急性疼痛和急性炎症。

[0070]6.19如果患者比普通个人更易在使用NSAID的治疗过程中患上溃疡，患者是“处于增高的患上NSAID-诱导溃疡风险中(at elevated risk for developing an NSAID-induced ulcer)”。患上NSAID相关溃疡并发症的风险的高优势比(odds ratio)，在下述个体中被观察到：在曾患有并发溃疡的个体中(优势比为13.5)，服用多种NSAID或 NSAID加阿司匹林的个体(优势比为9.0)，服用高剂量NSAID的个体 (优势比为7.0)，处于抗凝血剂治疗中的个体，如低剂量阿司匹林(优势比为6.4)，曾患有无并发症溃疡的个体(优势比为6.1)，和70岁以上的个体(优势比为5.6)，参见如，Gabriel et al.，1991，Ann Intern Med. 115：787；Garcia Rodriguez et al.1994，Lancet 343：769；Silverstein et al. 1995，Ann Inter Med.123：241；和Sorensen et al.，2000，Am J Gastroenterol.95：2218。处于增高的患上NSAID-诱导溃疡的风险的患者，可具有一种或多种这些危险因素。处于“患上NSAID-诱导溃疡的高风险中的”患者是大于80岁的个体和具有NSAID相关严重胃肠并发症(溃疡穿孔、溃疡导致的胃出口梗阻、胃肠出血)历史的患者。

[0071]6.20“掺和物(admixture)”是指通过在单位剂型的同一部分中结合和混合两种或多种药物与一种或多种赋形剂制成的药物组合物。

[0072]6.21如本文在单位剂型的背景下所用，术语“肠溶的 (enteric)”具有通常意义，并且是指一种可原封不动地穿过胃、并在肠内崩解的药物剂型。“肠溶衣(enteric coating)”在胃酸pH值下不溶解，然后，当pH值大于大约5.0，如5.5、6.0、6.5、或7.0时，能够使得有效成分从包衣颗粒或包衣剂型中被释放。

[0073]6.22如本文所用，按照Rome II标准(Talley et al.，1999，Gut 45(Suppl.II)：1137-42)诊断，或其后的任何修正标准，“消化不良 (dyspepsia)”是指具有或不具有早饱症状(symptoms of early satiety)、恶心(nausea)、或呕吐(vomiting)之无确定器质性原因的上腹疼痛或不适。根据Rome II标准，功能性消化不良的诊断要求：(1)以上腹为中心的持续的或周期性的腹部疼痛或不适，(2)在此前的12个月中，症状持续时间至少为12个星期，症状持续时间不必是连续的，(3)没有器质性疾病的证据(包括在上消化道内镜检查)可能解释这些症状， (4)没有证据证明消化不良可专门通过排泄而有所减轻或与排便频率或形式上的变化发作相关(即，不是肠易激综合症)。在此处上下文中， “不适”被定义为一种不愉快的感觉，可以包括饱胀(fullness)、胀气 (bloating)、早饱(early satiety)和反胃(nausea)。定义包括但不限于，溃疡样、运动障碍样、和非具体消化不良。消化不良症状包括恶心、反胃、呕吐、烧心、饭后延长的腹部饱胀或胀气、胃不适或疼痛，和厌食。

[0074]6.24当它处在体内(如胃中)或体外以水为基础的溶液中时，单位剂型是在“含水环境(aqueous environment)”中。一种体外含水环境是50mM的磷酸钾缓冲液，pH 7.2。另一种体外含水环境是 50mM的磷酸钾缓冲液，pH 4.5。

[0075]6.25“药动学有效比例(pharmacokinetically effective ratio)” 是指赋形剂中每种成分的量的相互关系，使得在向需要这种配方的病人给药后固体配方以一定的速率和方式溶解，其中NSAID(如布洛芬) 和法莫替丁以一种方式进入血液，使得这些成分的每一种与已批准配方给药时的该成分是生物等效的。

[0076]6.26“生物等效性(bioequivalence)”被定义为现有药物配方(本发明配方)与已批准配方间的药动学(pharmacokinetic(PK))对比。当计算作为已批准配方给药的药物PK与作为本发明药物配方给药的药物PK的比例时，当前提议药物配方必须呈现落在80-125％ (.8-1.25)范围内的药物药动学。用于此对比的PK参数是血液中能达到的最大浓度(Cmax)和曲线下面积(area-under-the-curve(AUC))。 AUC通过绘出周期内血液中有效成分的浓度被确定。被接受的是：如果当前提议药物配方(本发明的药物配方)PK——与已批准药物配方 PK相比时——落在80-125％范围内，那么当前提议药物配方将拥有已批准药物所有的安全性和有效性。Cmax和AUC决定了药物的活性和副作用。

[0077]6.27“药动学有效比例(pharmacokinetically effective ratio)” 指的是每种赋形剂之间相互关系的量，使得一旦向需要其治疗的患者给药固体配方，该配方以一种速率和方式溶解，NSAID和法莫替丁进入血液，以使得这些成分的每一种与给予已批准的配方时的该成分生物等效。

[0078]6.28“非甾族抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs)”或NSAID和各种药学上可接受的盐在公开文献中被描述，其中部分内容在此引入作为参考。NSAID的例子包括阿司匹林、双氯芬酸、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘普酸、噁丙嗪、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、滕诺息卡、二氟尼柳、噻洛芬酸、托美丁、依托度酸、苯氧苯丙酸、夫洛非宁、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、和酮洛芬。

[0079]6.29 NSAID的“有效治疗量”指的是NSAID或其药学上可接受的盐的量，这种量可对NSAID给药治疗的症状产生消除、减缓、或提供减轻作用。药物(如法莫替丁、布洛芬或其它NSAID)的有效治疗量由普通技术人员确定，需考虑不同因素，如患者的年龄或体重、病人状况、给药方案、治疗状况的严重性、期望的结果和类似因素。

[0080]6.30所有的百分比都是％w/w，除非以其它方式特别表明。除非以其它方式详细说明，“％重量”(“％weight”)是指定成分与不包括任何外层包衣层在内的单位剂型(如片剂)总重量的重量百分比。任选地，％重量可以以包括外包衣层的单位剂型的总重量为基础计算。 “美国药典(United States Pharmacopeia)”和“USP”是指美国药典和美国国家药品集第29次修订本(可从12601 Twinbrook Parkway， Rockville，Maryland 20852-1790，USA获得)。将要理解到的一点是：由于四舍五入或者对数量度量值的实际限制，提及剂型中API或赋形剂的量可包括一些变量，如±10％，优选地±5％，和更优选地±1％。应该理解到的一点是：例如，总量80mg的法莫替丁可进行法莫替丁每次剂量26.6mg的三次给药。7.0布洛芬-法莫替丁口服剂型的TID给药

[0081]在一方面，本发明涉及向需要布洛芬治疗的病人的给予包括布洛芬、法莫替丁以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的口服剂型。在一种特别的实施方式中，本发明药物组合物适合每天至少三次给药。

[0082]法莫替丁目前被批准并普遍用于每天一次或两次给药以防止微小的胃刺激。当被给予以避免或减轻长期NSAID治疗的溃疡效应时，法莫替丁被给予40mg BID(见Taha等，1996，见上文)。但是，通过使用药动学模型(见实施例1)确定，令人吃惊地，法莫替丁的 TID给药提供了比通过BID剂量用药所达到的保护效果更好的保护效果。例如，与传统的BID剂量用药相比，法莫替丁的TID给药导致在剂量周期的更多比例份额内，胃内pH值高于3.5。

[0083]此外，下面的实施例3所述的人体临床研究显示：布洛芬和法莫替丁立即释放形式的同时给药的药动学参数，与两种API各自给药的药动学参数没有显著区别。当同时给药时，布洛芬和法莫替丁都保留快速吸收和快速到达最大血药浓度(Tmax)的立即释放特征。

[0084]这些数据表明：其中布洛芬和法莫替丁作为单位剂型以 TID(每天三次)进度给药的治疗范例释放布洛芬，该布洛芬与传统的布洛芬TID剂量生物等效，但提供显著的和更优的保护，以防止布洛芬相关副反应，如增加的可能性溃疡的发生和消化不良。与法莫替丁 QD和布洛芬TID的联合治疗相比，如胃pH值测定所示，布洛芬-法莫替丁TID给药提供更优的保护。

[0085]因此，在一方面，本发明提供了一种通过给予有效治疗量的布洛芬和有效治疗量的法莫替丁的口服剂型向需要布洛芬治疗的病人给予布洛分的方法，其中口服剂型每天给药3次(three times per day (TID))。本发明也提供了适用于此方法的口服单位剂型。8.0布洛芬和法莫替丁的不相容性

[0086]应激试验(stress assay)的强制降解(forced degradation) 用于评价药物组合物的稳定性。强制降解条件是指意欲加速化学降解过程的高温条件，或高温和高湿度条件。强制降解条件下持续一段时间，用于预测在更温和(例如，室温)条件下储存更长时间的效果。

[0087]据发现，在“强制降解(forced degradation)”条件下，布洛芬和法莫替丁混合物是药学不相容的。如下面实施例4所示，当法莫替丁单独在60℃下储存2个星期时是稳定的；但当作为与布洛芬的混合物在60℃下储存2个星期或40℃下和75％的相对湿度下储存1 个月，则被降解。相似地，当法莫替丁-布洛芬混合物以片剂形式在60 ℃下储存1个月时(见实施例5)，可以见到法莫替丁的降解。但是，令人吃惊地，在室温下片剂形式至少4个月内保持稳定。这表明，与传统应激试验得出的结果相反，根据本发明的布洛芬-法莫替丁片剂在正常储存条件下在延长的周期内是稳定的。9.0布洛芬法莫替丁口服剂型：API含量，溶解性质和保护性质

[0088]可以在本发明的实践中使用的示例性配方，在下面被描述。9.1API含量

[0089]本发明的剂型包括当每天三次给药时足够提供治疗功效的量的布洛芬和法莫替丁。当每次给药时，单一单位剂型(如片剂)可被给予，或合适量的药物可作为分割剂量被给予(即，如同两个药片一起服用时的给药量相同的药量)。如，800mg布洛芬和大约26.6mg 法莫替丁的TID给药可以是如下形式：包含800mg布洛芬和大约26.6 mg法莫替丁的单一单位剂型，包含400mg布洛芬和大约13.3mg法莫替丁的两个单位剂型，或甚至包含200mg布洛芬和大约7mg法莫替丁的四个单位剂型。优选地，治疗有效剂量以一个或两个药片被给药。

[0090]优选地，布洛芬或其盐的治疗有效量的范围从大约200mg/ 日到大约3200mg/日，更优选地从大约1200mg/日到大约2400mg/日。优选地，固体片剂配方包含布洛芬或其药学上可接受的盐，其量的范围从大约20mg/片到大约1600mg/片，更优选地从大约200mg/片到大约800mg/片，最优选地从大约400mg/片到800mg/片。如此给药的布洛芬的治疗有效量通常在50mg到1000mg的范围内。用于头疼或轻度疼痛的治疗有效剂量可以是200mg或400mg TID。用于关节炎的治疗有效剂量通常是800mg TID。

[0091]总的来说，本发明的单位剂型包括大约为50-1000mg—— 如50-800mg——的量的布洛芬。在一定的实施方式中，单位剂型包括的布洛芬的量为大约200-800mg，大约200-400mg，大约300-500mg，大约700-800mg，大约400mg或大约800mg。

[0092]对于许多应用，单位剂型中布洛芬的量是大约800mg(如在750mg到850mg的范围中)，这使得通过一片的TID给药实现2400 mg/天的给药，或布洛芬的量是大约400mg(如在375mg到425mg 的范围内)，这使得通过两片的TID给药实现2400mg/天的给药。

[0093]优选地，固体片剂配方包含法莫替丁，其量在从大约5mg/ 片到大约80mg/ml的范围，更优选地从大约10mg/片到大约40mg/片，最优选地，从大约10mg/片到大约20mg/片。

[0094]如此给药的法莫替丁的治疗有效量通常在7mg到30mg 的范围。总的来说，本发明单位剂型包括在12mg到28mg范围的法莫替丁。对于许多应用，单位剂型中法莫替丁的量是大约26.6mg(如在24mg到28mg的范围内)，这使得一个药片的TID给药实现80mg/ 天的给药，或法莫替丁的量是大约13mg(如在12mg到14mg的范围内)，这使得两个药片的TID给药实现80mg/天的给药。在另一种实施方式中，药物组合物包括5-40mg法莫替丁，或10-40mg法莫替丁，或20-40mg法莫替丁，或大约10mg法莫替丁，或大约20mg法莫替丁。

[0095]在一种优选的实施方式中，口服单位剂型被调配以释放大约2400mg布洛芬和大约80mg法莫替丁的每天三次给药的日用剂量。对于许多应用，布洛芬的量是大约800mg(如在750mg到850mg的范围内)，法莫替丁的量大约是26.6mg(如在24mg到28mg的范围内)。这使得一个药片TID给药实现了2400mg/天的布洛芬和80mg/ 天的法莫替丁给药。在一种相关的实施方式中，布洛芬的量大约是400 mg(如在375mg到425mg的范围内)，法莫替丁的量是大约13mg(如在12mg到14mg的范围内)。这使得两个药片TID给药实现了2400 mg/天的布洛芬和80mg/天的法莫替丁给药。在一种相关的实施方式中，布洛芬的量大约是200mg(如在175mg到225mg的范围内)，法莫替丁的量是大约6.6mg(如在6mg到7mg的范围内)。在另一种实施方式中，本发明涉及一种包括大约400mg布洛芬和大约10mg法莫替丁的药物组合物。在进一步的实施方式中，本发明涉及一种包括大约800mg布洛芬和大约20mg法莫替丁的药物组合物。

[0096]在其它实施方式中，更多或更少量的API可以被给药。例如，在一些例子中，布洛芬的日用剂量大于2400mg(如3200mg)。这种量可以容易地以例如每天3个或6个药片的方式被给予，特别地使用可在用少的赋形剂的情况下进行制片的布洛芬配方(如BASF布洛芬DC)。如果使用仅含有活性的S-旋光异构体布洛芬的配方，有时可以给予更小量，如本文前面所述的大约一半。

[0097]在一定的实施方式中，本发明剂型中布洛芬与法莫替丁的比例在15∶1到40∶1的范围内，更经常地20∶1到40∶1，甚至更经常地 25∶1到35∶1。在一些实施方式中，本发明剂型中布洛芬与法莫替丁的比例在29∶1到32∶1的范围，如30∶1到31∶1。在一种实施方式中，布洛芬与法莫替丁的比例是大约30∶1。典型的布洛芬和法莫替丁的量包括 800±10％mg布洛芬和26.6±10％mg法莫替丁，600±10％mg布洛芬和19.95±10％mg法莫替丁，400±10％mg布洛芬和13.3±10％mg法莫替丁，200±10％mg布洛芬和6.65±10％mg法莫替丁。

[0098]在一定的实施方式中，本发明剂型中布洛芬与法莫替丁的比例在20∶1到25∶1的范围内，更经常地22∶1到23∶1。在一种实施方式中，布洛芬与法莫替丁的比例是大约22.5∶1。布洛芬和法莫替丁的示例性量包括600±10％mg布洛芬和26.6±10％mg法莫替丁。

[0099]在优选的实施方式中，口服剂型不包含除布洛芬和法莫替丁外的其它药学上的活性化合物(即，药物化合物)。在特殊实施方式中，口服剂型不包含任何除布洛芬外的NSAID，和/或不包含任何除法莫替丁外的H2-受体拮抗剂。在一定实施方式中，法莫替丁的量是除了每剂量5mg、每剂量10mg、每剂量20mg、或每剂量40mg之外的其它剂量。9.2法莫替丁和布洛芬的快速释放

[0100]在特定的实施方式中，NSAID和法莫替丁——以提供分别治疗有效并无毒的量的速率和比例，从配方中同时释放。因此，本发明的口服剂型被调配，以致两种API的释放大约在相同时间发生(或开始发生)。即，剂型不是被设计成一种API明显地晚于另一种API 被释放。

[0101]在一种实施方式中，单位剂型被调配，以致法莫替丁和布洛芬在中性pH条件下(如水溶液pH为大约6.8到大约7.4)迅速释放。在此上下文中，“快速(rapidly)”是指：两种API都是在体外试验条件下、在20分钟内，显著释放到溶液中。在一些实施方式中，两种 API都在体外试验条件下在15分钟内显著被释放到溶液中。在此上下文中，“显著被释放”是指单位剂型中的API重量的至少大约60％被溶解，优选地至少大约75％，更优选地至少大约80％，经常至少90％，有时至少大约95％。

[0102]溶解速率可以使用已知方法测定。一般说来，体外溶解试验通过放置法莫替丁-布洛芬单位剂型(如药片)于已知体积的溶解介质中进行，该溶解介质在带有合适搅拌器的容器中。介质样品在不同时间被取出并分析溶解的活性物质以测定溶解的速率。对于USP中的布洛芬，或者，替代性，对于USP中的法莫替丁，溶解可以如所述被测量。一种方法被说明在实施例6中。简洁地，单位剂型(如药片) 在37℃下被放置在美国药典溶解仪器II(搅拌器)的容器中，其中包括900mL溶解介质。搅拌器速度是50RPM。对至少三个(3)药片，独立测定被进行。在一种合适的体外试验中，溶解通过使用中性的溶解介质被测定，如50mM磷酸钾缓冲液，pH值是7.2(“中性条件”)，大致如下面实施例6所述。

[0103]为了说明而不是限定，下面的实施例6说明了使用根据本发明制备的片剂进行的溶解试验。9.3法莫替丁和布洛芬在低pH值条件下的基本释放

[0104]在一种实施方式中，单位剂型被调配，以致法莫替丁和布洛芬两者都在低pH值条件下被快速释放。在低pH值条件下释放利用上面的和实施例5中所述的试验测定，但其中使用50mM磷酸钾缓冲液，pH值4.5，作为溶解介质。如上下文所用，API在低pH值下被快速释放是指：当两种API的基本量在60分钟内、在低pH值实验条件下被释放到溶液中。在一些实施方式中，两种API的基本量在40分钟内、在低pH值实验条件下被释放到溶液中。在一些实施方式中，两种 API的基本量在20分钟内、在低pH值实验条件下被释放到溶液中。在一些实施方式中，两种API的基本量在10分钟内在低pH值实验条件下被释放到溶液中。在此上下文中，“基本量(substantial amount)” 是指至少15％，优选地至少20％，最优选地至少25％的布洛芬被溶解；且至少80％，优选地至少85％，最优选地至少90％的法莫替丁被溶解。

[0105]为了说明而不是限定，下面的实施例6说明了使用根据本发明制备的片剂进行的溶解试验。9.4胃保护

[0106]如实施例1所说明，向法莫替丁治疗患者进行TID给药导致胃内pH值高于传统的法莫替丁BID给药所产生的胃内pH值，产生了更好的胃保护作用。如本文所用，当药物组合物的给药维持胃内pH 值在更偏碱性的水平时，相比于参比组合物或多种组合物的给药，药物组合物或多种组合物的给药“提供更好的胃保护”。现在已发现，法莫替丁的TID给药，比相同药物日用剂量的传统BID给药，提供了更好的胃保护。

[0107]胃保护的一种量度是24小时剂量周期中pH被维持在高于指定值(如，pH 3.0，有时pH 3.5，有时pH 4.0，以及有时pH 4.5)的时间段。例如，更好的胃保护可被表征为：与参比组合物给药相比， pH高于指定值更长时间(如24小时剂量周期中的20小时与24小时剂量周期中的15小时比较)。在一种实施方式中，法莫替丁(或者，可选地本发明的含有法莫替丁和布洛芬的单位剂型)的TID给药维持胃pH值3.5或更高，维持时间为24小时剂量周期中的至少16小时，至少17小时，至少18小时，至少19小时，至少20小时，至少21小时，至少22小时，或至少23小时。在一种实施方式中，法莫替丁(或者，可选地，本发明的含有法莫替丁和布洛芬的单位剂型)的TID给药维持胃pH值3.0或更高，维持时间为24小时剂量周期中的至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，或至少23 小时。在一种实施方式中，法莫替丁(或者，可选地本发明的包含法莫替丁和布洛芬的单位剂型)的TID给药维持胃pH值3.5或更高，维持时间为24小时剂量周期中的至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，或至少23小时。在一种实施方式中，法莫替丁(或者，可选地本发明的包含法莫替丁和布洛芬的单位剂型) 的TID给药维持胃pH值4.0或更高，维持时间为24小时剂量周期中的至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，或至少23小时。在一种实施方式中，法莫替丁(或者，可选地本发明的包含法莫替丁和布洛芬的单元剂型)的TID给药维持胃pH值4.5或更高，维持时间为24小时剂量周期中的至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，或至少23小时。在本发明的一种实施方式中，法莫替丁的TID给药(或者，可选地，包含法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型的TID给药)与相同日用剂量的法莫替丁的BID给药(或者，可选地相同日用剂量法莫替丁的BID给药和相同日用剂量的布洛芬的TID给药)相比，导致胃pH在24小时剂量周期中的更长时间高于特定值(如，至少3.0，至少3.5，至少4.0，或至少4.5)，其中小时数相差至少1，至少2，至少3，至少4，或至少5。

[0108]胃保护的另一量度是24小时剂量周期中的最小持续胃pH。 “持续pH(sustained pH)”是指胃pH(或pH范围)持续至少10分钟。当在24小时剂量周期内测定时，更好的胃保护可被表征为更高的最小持续pH。在本发明的一种实施方式中，法莫替丁(或者，可选地，包含法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)的TID给药导致最小持续 pH为至少2.0，优选地至少2.3，更优选地至少2.5，和有时至少3.0。在本发明的一种实施方式中，法莫替丁的TID给药(或者，可选地包含法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型TID给药)导致最小持续pH 高于相同日用剂量的法莫替丁的BID给药(或者，可选地相同日用剂量的法莫替丁的BID给药和相同日用剂量的布洛芬的TID给药)，其中pH的差别为至少0.2，至少0.4，至少0.5，至少0.6，或者至少0.7pH 单位。

[0109]胃保护的另一量度是24小时剂量周期内胃pH的平均值或中值。更好的胃保护可被表征为24小时剂量周期内更高的胃pH的平均值或中值。在本发明的一种实施方式中，法莫替丁的TID给药(或者，可选地包含法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)导致胃pH的平均值或中值为至少6.0，优选地至少6.1，更优选地至少6.2，甚至更优选地至少6.3和有时至少6.4。在本发明的一种实施方式中，法莫替丁的TID给药(或者，可选地包含法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型TID给药)导致胃pH的平均值或中值高于相同日用剂量的法莫替丁的BID给药(或者，可选地相同日用剂量的法莫替丁的BID给药和相同日用剂量的布洛芬的TID给药)，其中pH的差别为至少0.2，至少0.3，至少0.4，至少0.6，至少0.7或者至少0.8pH单位。

[0110]用于说明，与包含800mg布洛芬的单位剂型的TID给药和包含40mg法莫替丁的单位剂型的BID给药相比，包含800mg布洛芬和26.6mg法莫替丁的单位剂型的TID给药提供更好的胃保护。

[0111]胃内pH可通过本领域已知的方法测定，如胃鼻pH 电极 (nasogastric pH probe)。一种有用的电极是DigitrapperTM pH 400移动式pH记录器，来自Medtronic Functional Diagnostics(Shoreview，MN)。测定可在患者接受三天的合适剂量的治疗方案后进行，这使得药物达到稳定阶段水平。10.0示例性的单位剂型

[0112]本发明的单位剂型包括布洛芬(或其它NSAID)与法莫替丁和至少一种赋形剂的混合物。单位剂型可以是片剂、囊片、胶囊锭 (gelcap)、或其它形式。在一些实施方式中，剂型包括包含布洛芬和法莫替丁的中心核，中心核被外包衣包围，外包衣可以被添加用于改进剂型的外观、味道、可吞咽性、或其它特征。优选地，本发明的固体制剂可经受一般的外部操作、但仍然能以可接受的速率溶解。

[0113]在一种优选实施方式中，固体片剂载体包含至少一种，和优选地至少两种以下成分：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、淀粉和滑石粉。例如，单位剂型可包含一种或多种以下赋形剂：5-15％微晶纤维素、0.5-5％交联羧甲基纤维素钠、10-85％乳糖、0.5-5％硬脂酸镁、2-6％羟丙基纤维素、3-15％预糊化淀粉(如淀粉1500)、和/或1-10％滑石粉。在一种实施方式中，单位剂型包括所有的以上赋形剂。最优选地，在这种实施方式中，片剂配方包括治疗有效量的布洛芬或其药学上可接受的盐，结合有法莫替丁以及药学上可接受的赋形剂，处于药动学上的有效比例中。在一种实施方式中，赋形剂包括微晶纤维素按重量计5-15％、交联羧甲基纤维素钠按重量计0.5-5％、乳糖按重量计10-85％、硬脂酸镁按重量计 0.5-5％、羟丙基纤维素按重量计2-6％、预糊化淀粉按重量计3-15％和滑石粉按重量计1-10％。

[0114]在本发明的配方中，赋形剂存在的量足够使：布洛芬和法莫替丁，在向需要这种联合治疗的患者给药后从片剂中，以一种形式释放，这种形式使得在一种时间和浓度吸收到血液中、以致治疗效果与单独给药的布洛芬和单独给药的法莫替丁相匹配。如实施例3所述，在人体临床研究中表明，布洛芬或法莫替丁单独给药时的药动学参数与联合给药时相比没有显著区别。结论是：当联合给药和单独给药相比时，布洛芬和法莫替丁两者都可被认为是生物等效的。

[0115]在一个不同的实施方式中，药物组合物包括微晶纤维素按重量计5-10％、交联羧甲基纤维素钠按重量计1-4％、乳糖按重量计 20-75％、硬脂酸镁按重量计1-3％、羟丙基纤维素按重量计3-5％、预糊化淀粉按重量计5-10％和滑石粉按重量计2-6％。

[0116]在另一种实施方式中，剂型包括60-80％布洛芬、1.5-3.0％法莫替丁、9-11％微晶纤维素、2-4％硅化微晶纤维素、0.5-2.5％交联羧甲基纤维素钠。

[0117]优选地，配方包括60-80％布洛芬、1.5-3.0％法莫替丁、9-11 ％微晶纤维素、2-4％硅化微晶纤维素、1-3％低取代羟丙基纤维素、和 0.5-2.5％交联羧甲基纤维素钠。

[0118]在一种实施方式中，配方包括布洛芬、法莫替丁、微晶纤维素、预糊化淀粉、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

[0119]在一种实施方式中，配方包括60-80％布洛芬、1.5-3.0％法莫替丁、9-11％微晶纤维素、0.5-1.5％预糊化淀粉、0.2-1％羟丙基纤维素、1-3％低取代羟丙基纤维素、0.2-1％二氧化硅、2-4％硅化微晶纤维素、0.5-2.5％交联羧甲基纤维素钠和0.5-2.9％硬脂酸镁。

[0120]在一种实施方式中，配方包括76-78％布洛芬、1.5-2.5％法莫替丁、9-11％微晶纤维素、0.5-1.5％预糊化淀粉、0.2-1％羟丙基纤维素、1-3％低取代羟丙基纤维素、0.2-1％二氧化硅、2-4％硅化微晶纤维素、0.5-2.5％交联羧甲基纤维素钠和0.5-2.9％硬脂酸镁。

[0121]在特定的实施方式中，微晶纤维素(microcrystalline cellulose)是由粒径中值大约为50微米的第一组粒子(如EMOCEL 50 mM)和粒径中值大约为90微米的第二组粒子(如EMOCEL 90mM) 组成。在一些实施方式中，50微米粒子比90微米粒子过量至少10- 倍，和有时至少20-倍。

[0122]在特定实施方式中，硅化微晶纤维素(silicified microcrystalline cellulose(SMCC))是由粒径中值大约为50微米的第一组粒子(如PROSOLV 50，来自Penwest)和粒径中值大约为90微米的第二组粒子(如PROSOLV 90，来自Penwest)组成。在一种实施方式中，两种粒子群的存在量大致相等。

[0123]如实施例8-4所示，在配方中包含SMCC和低取代羟丙基纤维素导致片剂具有更好的可压缩性。

[0124]在一种实施方式中，单位剂型含有以下组成：法莫替丁                        1.5-2.5％
微晶纤维素(粒径中值50微米)      9-10％
淀粉(预糊化)                    0.8-10％
羟丙基纤维素                    0.4-0.8％
布洛芬                          70-80％
胶态二氧化硅                    0.05-0.10％
微晶纤维素(粒径中值90微米)      0.2-0.6％
硅化微晶纤维素(粒径中值50微米)  1-2％
硅化微晶纤维素(粒径中值90微米)  1-2％
低取代HPC                       1-2％
交联羟甲基纤维素钠              1-3％
硬脂酸镁                        2-2.9％

[0125]在一种实施方式中，单位剂型含有以下组成：法莫替丁                        1.9％
微晶纤维素(粒径中值50微米)      9.6％
淀粉(预糊化)                        0.96％
羟丙基纤维素                        0.58％
布洛芬                              76.9％
胶态二氧化硅                        0.08％
微晶纤维素(粒径中值90微米)          0.42％
硅化微晶纤维素(粒径中值50微米)      1.73％
硅化微晶纤维素(粒径中值90微米)      1.73％
低取代HPC                           1.54％
交联羟甲基纤维素钠                  2.0％
硬脂酸镁                            2.5％

[0126]在一种实施方式中，单位剂型含有以下组成：法莫替丁                            13.3mg
微晶纤维素(粒径中值50微米)          50.7mg
预糊化淀粉                          5mg
羟丙基纤维素                        3mg
布洛芬                              400.0mg
胶态二氧化硅                        0.4mg
微晶纤维素(粒径中值90微米)          2.2mg
硅化微晶纤维素(粒径中值50微米)      9.0mg
硅化微晶纤维素(粒径中值90微米)      9.0mg
低取代HPC                           8.0mg
交联羟甲基纤维素钠                  10.4mg
硬脂酸镁                            13.0mg
总计                                524.0mg

[0127]在一种实施方式中，单位剂型含有以下组成：成分                                ％
法莫替丁                            2.5
微晶纤维素(如，50M)               9.7
预糊化淀粉(如，淀粉1500)            0.95
羟丙基纤维素(如Klucel EXF Pharm)    0.57
布洛芬90                            76.3
胶态二氧化硅                                0.08
微晶纤维素(如，90M)               0.42
硅化微晶纤维素(如，ProSolv50)       1.72
硅化微晶纤维素(如，ProSolv90)       1.72
低取代HPC(如，LH-11)                        1.53
交联羟甲基纤维素钠                          2.0
硬脂酸镁                                    2.5
11.0包含法莫替丁-NSAID配方的口服剂型

[0128]在另一方面，本发明涉及一种用于口服给药的固体药物组合物，包括一种或多种选自：阿司匹林、双氯芬酸、甲氯芬那酸盐 (meclofenamate)、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘普酸、噁丙嗪、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、滕诺息卡、二氟尼柳、噻洛芬酸、托美丁、依托度酸、苯氧苯丙酸、夫洛非宁、氟比洛芬、吲哚美辛、和酮洛芬或其药学上可接受的盐的非甾族抗炎(NSAID)化合物，与法莫替丁以及一种或多种赋形剂的混合物，具有药动学上有效的比例，该比例使得所述的NSAID和所述的法莫替丁以生物等效的方式释放。

[0129]在一种特殊的实施方式中，NSAID和法莫替丁以提供分别治疗有效且无毒的量的速率和比例从所述的配方中同时释放。在另一种实施方式中，药物组合物在单位剂型中。在另一种实施方式中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、囊片、或胶囊锭(gelcap)形式。

[0130]在一种实施方式中，本发明的组合物不包括除一种或多种 NSAID和法莫替丁之外的任何治疗有效成分。

[0131]在更进一步的实施方式中，药物组合物包括微晶纤维素按重量计5-15％、交联羧甲基纤维素钠按重量计0.5-5％、乳糖按重量计 10-85％、硬脂酸镁按重量计0.5-5％、羟丙基纤维素按重量计2-6％、预糊化淀粉按重量计3-15％和滑石粉按重量计1-10％。

[0132]在不同的实施方式中，药物组合物包括微晶纤维素按重量计5-10％、交联羧甲基纤维素钠按重量计1-4％、乳糖按重量计20-75 ％、硬脂酸镁按重量计1-3％、羟丙基纤维素按重量计3-5％、预糊化淀粉按重量计5-10％和滑石粉按重量计2-6％。

[0133]在其它实施方式中，包括法莫替丁混合物的口服剂型可以根据本文所述用于布洛芬-法莫替丁剂型的方法调配，其中混合物成分选自：阿司匹林、双氯芬酸、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘普酸、噁丙嗪、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、滕诺息卡、二氟尼柳、噻洛芬酸、托美丁、依托度酸、苯氧苯丙酸、夫洛非宁、氟比洛芬、吲哚美辛、和酮洛芬。12.0包含布洛芬和法莫替丁的片剂的制备方法

[0134]如实施例中所述，我们发现具有合适性质的片剂可使用湿制粒方法制造，并包括布洛芬、法莫替丁、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、和交联羟甲基纤维素钠成分。

[0135]在相关方面，本发明提供了制造具有上述成分和性质的布洛芬/法莫替丁片剂的方法。总的来说，希望用于口服的片剂具有重量和成分的高度均一性，具有适合API被给药的溶解性质，和化学稳定性。

[0136]从固体配方制备片剂的方法为本领域所知。简单地说，片剂通常通过在压片机中向待制片的材料施加压力而形成。压片机包括：从底部填入冲模的低位冲头，以及具有相应形状和尺寸的上位冲头，上位冲头——在待制片材料填入冲模腔体后——从顶部进入冲模腔体。片剂通过施加到低位和上位冲头上的压力被形成。为制备含有一种或多种活性成分的片剂，待压缩成剂型的混合物应该具备一定用于加工的物理特征。除了其他事项，待压缩混合物必须是自由流动的，必须是润滑的，必须拥有足够的粘度以保证固体剂型在压缩后保持完好无缺。为了提供冲模的均匀填料和材料从材料源——如进料斗—— 连续移动，材料自由流进冲模的能力是重要的。材料的润滑性在固体剂型的制备过程中是重要的，其中压缩材料必须容易从冲头面被驱出。

[0137]因此，可压缩性和均一性是待制片的固体剂型的重要性质。

[0138]有三种一般方法，用于在压缩前制备欲被包含在固体剂型中的材料：(1)直接压缩(direct compression)；(2)干制粒(dry granulation)；和(3)湿制粒(wet granulation)(包括高切混合机造粒和流化床造粒)。

[0139]在直接压缩过程中，欲被包含在固体剂型中的材料被直接压缩，不改进材料本身的物理性质。对于固体剂型，其中药物本身构成了固体剂型总重量的相当大的部分，直接压缩的使用限于这样的情况：药物本身必须表现出物理特征——如粘结性——使其和其它成分成为良好的直接压缩的候选物。包含法莫替丁作为单一活性成分的片剂能够由直接压缩法制造。但是，对于制造包括布洛芬和法莫替丁的片剂，这种方法是不理想的，主要因为布洛芬的差的溶解性和低粘结性。

[0140]在干制粒(也被称作“直接干法混合(direct dry mixing)”) 过程中，片剂成分被混合，然后压制药片，干法筛选，和压缩成片。干制粒可以被使用，其中在一种成分——或者药物或者稀释剂——有足够的粘结性以被制片的情况中。干制粒法途径制备布洛芬/法莫替丁片剂，在实施例8-1中被描述。由这种工艺方法制成的片剂表现出差的法莫替丁含量均一性(84-87％)和差的法莫替丁溶解速率(在溶解实验中，92-95％法莫替丁在30分钟后释放)。

[0141]湿制粒过程包括：在合适的搅拌机中(如，双壳拌合器 (twin shell blender)或者双码拌合器(double-code blender))，混合待加入到固体剂型中的粉末；然后，加粘结剂溶液到混合粉末中以成粒。其后，湿块过筛(如在6目、8目、15目、25-目筛中)，干燥(如通过盘式干燥，使用流化床干燥器，喷雾干燥器，微波、真空、或红外干燥器)。制备布洛芬/法莫替丁片剂的湿制粒方法路径，在实施例3-5中被描述；并被表明是优异的。湿制粒提供具有更好的润湿性能的预压缩材料，使崩解和溶解容易。此外，制备的片剂的含量均一性被改善。

[0142]图3和4说明了制备包含本发明的布洛芬/法莫替丁组合物的片剂的方法。在一方面，本发明提供一种制备包括布洛芬和法莫替丁的片剂的方法，通过：a)使用水作液体，对10份法莫替丁、50份微晶纤维素、5 份预糊化淀粉和3份羟丙基纤维素进行湿法造粒制备法莫替丁颗粒，研磨并筛选其产物；
b)混合400份布洛芬和0.4份胶态二氧化硅，生成中间混合物I；
c)混合2.2份微晶纤维素，9份SMCC 50，9份SMCC 90，8 份低取代HPC，和10.4份交联羧甲基纤维素钠，生成中间混合物II；
d)通过组合第一部分的中间混合物I和法莫替丁颗粒、并混合，加入第二部分的中间混合物I、并混合，加入第三部分的中间混合物I、并混合，任选地组合附加部分，进行递增地组合中间混合物 I和法莫替丁颗粒，由此生成中间混合物III；
e)组合中间混合物II和中间混合物III，生成中间混合物IV；
f)加入13份硬脂酸镁到中间体IV，由此生成布洛芬/法莫替丁固体配方；和
g)压缩布洛芬/法莫替丁固体配方，以便形成片剂。

[0143]应用本文所述方法，本发明的固体药物组合物能够被形成具有至少大约90％、至少大约95％、或至少大约97％的含量均一性的片剂。

[0144]图5说明制备本发明的含有布洛芬/法莫替丁组合物的片剂的方法。在一方面，本发明提供一种制备包括布洛芬和法莫替丁的片剂的方法，通过：a)在粘合剂和崩解剂存在的条件下，进行法莫替丁湿造粒制备法莫替丁颗粒，研磨并筛选其产物；
b)混合布洛芬和助流剂，以产生布洛芬/法莫替丁混合物(中间体混合物I)；
c)混合微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代HPC、和交联羧甲基纤维素钠(中间混合物II)；
d)组合法莫替丁颗粒和中间混合物II，以产生中间混合物III；
e)组合中间混合物I和中间混合物III，以产生中间混合物IV；
f)组合硬脂酸镁到中间混合物IV中，由此产生布洛芬/法莫替丁固体配制物；和
g)压缩布洛芬/法莫替丁固体配制物，以形成片剂。

[0145]在一种实施方式中，(a)中的法莫替丁颗粒通过组合和掺混法莫替丁、微晶纤维素、预糊化淀粉和羟丙基纤维素，加水作为造粒液体，干燥法莫替丁，研磨和筛选产物而制备。

[0146]在一种实施方式中，步骤(b)中的助流剂是胶态二氧化硅。

[0147]在一种实施方式中，本发明提供了一种制造包括布洛芬和法莫替丁的片剂的方法，通过：a)使用水作液体，对10份法莫替丁、50份微晶纤维素、5 份预糊化淀粉和3份羟丙基纤维素进行湿法造粒制备法莫替丁颗粒，研磨并筛选其产物；
b)混合400份布洛芬和0.4份胶体二氧化硅，以生成中间混合物I；
c)混合2.2份微晶纤维素，9份SMCC 50，9份SMCC 90，8 份低取代HPC，和10.4份交联羧甲基纤维素钠，以生成中间混合物II；
d)通过组合第一部分的中间混合物I和法莫替丁颗粒并混合，加入第二部分的中间混合物I并混合，加入第三部分的中间混合物I并混合，任选地组合附加部分，递增式地组合中间混合物I和法莫替丁颗粒，由此生成中间混合物III；
e)组合中间混合物II和中间混合物III以生成中间混合物IV；
f)加入13份硬脂酸镁到中间体IV，由此生成布洛芬/法莫替丁固体配制品；和
g)压缩布洛芬/法莫替丁固体配制品以形成片剂。

[0148]应用本文所述方法，本发明固体药物组合物能够形成片剂，具有含量均一性(n＝10)，如下所示。
溶解结果表明：至少95％布洛芬或法莫替丁，在10分钟后释放(在中性溶解条件下测定)。
13.0 包装

[0149]在一方面本发明提供一种包含供应1个月的本发明布洛芬/ 法莫替丁片剂的容器，如小瓶，其中该容器中的药片的数量是从89片到94片(如89片、90片、91片、92片、93片、或94片)，并且其中服用该药物3x每天的说明书被粘贴在容器上或与容器一起包装。

[0150]本发明还提供一种包含供应2个月的本发明布洛芬/法莫替丁片剂的容器，其中，该容器中药片的数量是178-188片，并且，其中，服用药物3x天的说明被粘贴在容器上或与容器一起包装。14.0治疗方法

[0151]在另一方面，本发明提供了一种用于治疗需要布洛芬治疗的患者的方法，包括本发明的布洛芬/法莫替丁单位剂型(药片)的开药和服药。在一种实施方式中，患者被指导为摄取药物片剂每天三次。在一种实施方式中，患者被指导为：保证连续剂量之间，至少有6小时的间隔。

[0152]在一方面，本发明提供了一种对需要布洛芬治疗的患者进行治疗的方法，其中患者处在患上NSAID-诱导型溃疡的增高的风险中。在一方面，本发明提供一种对需要布洛芬治疗的患者进行治疗的方法，其中患者处在患上NSAID-诱导型溃疡的高度风险中。

[0153]在一方面，本发明提供一种减小需要布洛芬治疗的患者患上布洛芬-诱导症状或疾病——例如但不限于溃疡或GERD——的风险。这种方法包括向患者给予有效量的布洛芬与有效量的法莫替丁的混合物，其中，法莫替丁每天给药三次。在一种实施方式中，布洛芬- 诱导疾病是消化不良。

[0154]在不同方面，本发明涉及一种治疗慢性疼痛、炎症状况、或与慢性疼痛或炎症状况相关疾病的方法，其包括向需要的患者给予有效量的本文以上所述的药物组合物。

[0155]患者优选是病人，待治疗疾病可以，例如，选自：慢性疼痛、触痛、炎症、肿胀、发热、头疼或僵硬，其中僵硬由炎症疾病、肌肉疼痛、痛经、受伤、感冒、背疼、和外科或牙科相关的疼痛或炎症导致。在一种特殊实施方式中，炎症疾病是关节炎或痛风。

[0156]在进一步的方面，本发明涉及一种减小非甾族抗炎化合物 (non-steroidal anti-inflammatory compound(NSAID))的胃肠副作用的方法，包括所述的NSAID作为药物组合物的一部分给药，该药物组合物包括非甾族抗炎化合物(non-steroidal anti-inflammatory compound (NSAID))或其药学上可接受的盐和法莫替丁，不存在其它非NSAID 的治疗活性成分，与一种或多种赋形剂形成混合物，是以药动学有效比例存在，其使得所述的NSAID和所述的法莫替丁以生物等效的方式被释放。

[0157]本发明也关于一种预防与NSAID使用相关的胃肠毒性的发生的方法。在另一种实施方式中，本发明指向一种预防与NSAID使用相关的毒性的方法，这些毒性包括胃肠溃疡、消化不良或胃不适。在另一种实施方式中，本发明指向一种预防与NSAID使用相关的毒性的方法，这种毒性包括：处在特别地发展出这些毒性的风险中的病人中的胃肠溃疡、消化不良或胃不适。15.0药物用途

[0158]在相关方面，本发明提供了法莫替丁与布洛芬混合物在生产治疗布洛芬响应疾病的药物中的用途，其中，所述药物适用于单位剂型每天三次口服给药。在一种优选实施方式中，单位剂型含有法莫替丁的量使得TID给药每天递送大约80mg法莫替丁(如，每单位剂型大约13mg或大约26mg)。16.0商业方法

[0159]包括制造、上市、使用、分配、销售或许可本发明布洛芬- 法莫替丁口服剂型的商业方法也被提供。例如，本发明提供一种商业运作方法，包括(i)制造本发明的布洛芬/法莫替丁片剂，或者让人生产所述片剂，和(ii)向药房或医院销售布洛芬/法莫替丁片剂。

[0160]本发明也提供了一种通过广告或销售本发明的固体口服剂型以及按照TID时间表服用该剂型的说明书的商业运作方法。17.0实施例
17.1实施例1：法莫替丁-布洛芬TID给药提供优于法莫替丁QD给药和布洛芬TID给药所提供的保护

[0161]药物动力学模型表明根据本发明的方法之法莫替丁和布洛芬的TID给药，提供比由传统联合治疗达到的更好的保护。图1A表明26.6mg法莫替丁TID给药的胃内pH预测效果。图1B表明40mg 法莫替丁BID给药的胃内pH预测效果。模型模拟表明在24小时间隔中，与传统BID剂量相比，采用法莫替丁TID给药达到每天多几小时的胃内pH大于3.5。在图1中，采用TID剂量用药的80mg/日的法莫替丁给药表明：在每24小时间隔中大约21小时维持pH大于3.5，而相同日用量的BID给药在每24小时间隔中大约17小时维持pH大于 3.5。pH升高的准确过程能够在临床试验中被确定，可能稍微偏离预测值(TID剂量用药仍然比BID剂量用药更有效)。

[0162]方法：来自比较40mg Pepcid和非专利药法莫替丁(Teva Pharm)的单剂量生物等效研究 (www.fda.gov/cder/foi/anda/2001/75-311 Famotidine Bioeqr.pdf，n＝30) 的平均血药浓度与时间数据的关系，被最佳拟合到有滞留时间的一房室口服吸收模型，采用非线性最小二乘回归程序，WinNonlin 进行拟合。得到Pepcid的以下药动学参数：参数    单位    估计值
V/F     L       241.8
ka      h-1     0.8133
kel     h-1     0.2643
Tlag    h       0.3677
其中V/F是表观体积分布，ka是吸收速率常数，kel是消除速率常数，并且Tlag是吸收滞留时间。

[0163]一个病人的Pepcid血药浓度和胃内pH之间的关系，被从 Echizen and Ishizaki，见上文，第189页的图4中数字化。数字化的血药浓度对胃内pH通过使用非线性最小二乘回归程序WinNonlin拟合至乙状结肠Emax模型，采用以下方程。

E = E_{o} + \frac{E_{\max} * C^{γ}}{{EC}_{50}^{γ} * C^{γ}}

其中E是在C下的胃内pH，E0是时间为0时的胃内pH，Emax是胃内 pH最大值，EC50是在半Emax时的Pepcid浓度，C是Pepcid的血药浓度，以及γ是形状因子。估计的药效学参数被列在下面：
参数    单位     估计值
Emax    --       7.80
EC50    ng/mL    32.6
E0      --       1.88
γ      --       4.80
利用上面获得的药动学参数，结合上面的药效学参数，对于各种剂量给药方案，模拟作为时间函数的血药浓度以及胃内pH。
17.2实施例2：与法莫替丁QD给药相比，法莫替丁TID给药提供更好的胃保护

[0164]进行一项随机的、标签公开(开放的，open-label)的、两阶段的交叉研究，用于比较：以每天2个分剂量对3个分剂量连续给药5天后，每天给药80mg法莫替丁对胃pH的影响。

[0165]健康男性或女性患者，年龄在18-45岁，包括端值在内，被随机治疗，以保证至少12个患者完成研究参与活动。患者以近似1∶1 的比例，被随机分配到如下两组的二阶段给药程序之一中：●给药程序1：40mg法莫替丁BID×5天，然后进行26.6mg法莫替丁TID×5天。
●给药程序2：26.6mg法莫替丁TID×5天，然后进行40mg法莫替丁BID×5天。

[0166]在第一治疗阶段的最后一次剂量给药和第二治疗阶段的第一次剂量给药之间，有为期至少一个星期的清除。

[0167]用于口服悬浮液的PEPCID(法莫替丁)(Merck&Co.，Inc.， 40mg/5mL)，是用水服用的。在法莫替丁TID给药的治疗阶段中，药物在用药中的每天大约0800，1600，和2400被给药。在法莫替丁BID 给药的治疗阶段中，药物在用药中的每天大约0800和2000被给药。

[0168]在两个治疗阶段中，在第1个研究日在研究药物的第一剂量给药之后的24小时内，和在第5个研究日在研究药物的第一剂量给药之后的24小时内，采用胃鼻pH电极，连续测定胃pH。血样本在首次剂量给药之前，以及在两个治疗阶段期间在第1个研究日和第5个研究日研究药物的第二剂量给药之前被采集，用于测定波谷法莫替丁血药浓度。

[0169]当80mg法莫替丁剂量被以每天2个分剂量对比于3个分剂量进行连续5天给药时，对于变量，每种剂量方案的效果和两种剂量用药方案之间的差别，通过95％置信区间被估计，所述变量包括： (i)在每治疗阶段的最后24小时测定周期内的平均值pH和中值pH；和(ii)每治疗阶段最后24小时测定周期中的pH低于4的时间百分数。进行方差分析(an analysis of variance(ANOVA))，以便估计每一种剂量方案的效果以及以便比较两种剂量用药方案的功效变量。

[0170]期望的是：与使用法莫替丁BID的治疗方法相比，法莫替丁TID给药提供更好的保护，正如通过胃pH所测定的那样。法莫替丁TID给药在24小时剂量周期内维持胃pH大于3.0比BID给药多1 小时。法莫替丁TID给药导致：最小持续pH高于BID给药所致至少 0.2pH单位。法莫替丁TID给药导致平均胃pH高于BID给药所致至少0.2pH单位。17.3实施例3：健康男性对象中布洛芬和法莫替丁的药动学药药相互作用研究

[0171]本实施例说明：布洛芬和法莫替丁(如本发明的单位剂型中的)同时给药的药动学参数与两种API单独给药时是生物等效的。标签公开的、随机化的、单剂量的、口服给药的二阶段交叉研究，被开展。六男性对象被随机分配到程序1或程序2。程序1
阶段1：800mg布洛芬24小时后40mg法莫替丁
阶段2：同时服用800mg布洛芬和40mg法莫替丁。
程序2
阶段1：同时服用800mg布洛芬和40mg法莫替丁。
阶段2：800mg布洛芬，24小时后跟随40mg法莫替丁。

[0172]在布洛芬和法莫替丁给药后，测定布洛芬和/或法莫替丁血浆浓度，是在给予剂量药物前和在布洛芬和/或法莫替丁给药后的0.25、 0.5、1.0、1.5、2、4、6、8、10、12、14、18、和24小时采集的样品中进行测定。布洛芬和法莫替丁血浆浓度，以及计算的药动学参数，被按照剂量列出和总结(平均值、标准偏差、95％置信区间、最小值、最大值)。研究每种治疗的个体的和平均(相对于时间)浓度-对-时间曲线，其被绘制在半对数刻度上。在第一阶段和第二阶段之间进行对象内比较。

[0173]WinNonLin 2.1版，用于分析来自浓度对时间数据的药物动力学参数，以非房室模型为基础进行。为了计算平均值、SD、置信区间等，为了制备表格和图，为了进行统计试验，药物动力学值被接着转化为MS Excel或Graphpad Prism。

[0174]适合两阶段交叉设计的方差分析，是在计算参数基础上进行，包括程序术语、程序范围内的对象、配方、和周期。根据观察到的数据，以及根据用于浓度与时间关系曲线下的面积(AUC)自然对数变换数据和观察到的血药浓度最大值(Cmax)，进行分析。对于治疗手段上的差别，计算九十五(95)％置信区间。

[0175]在确定药动学参数阶段影响不存在后，对于每次治疗(即，布洛芬和法莫替丁两者单独和联合给药)，汇总个体AUC和Cmax数据，用于生物等效测试。然后个体数据进行对数变换(自然对数)，并且对于每一对象，每种药物单独给药对比联合给药的差别被确定。这些对数变换的差的平均值和95％置信区间被计算，并且对数变换范围的上下限被标准化，然后进行生物等效性测试。与对数变换数据的80％到 125％的标准等效区间相比，这些区间被评价。表1-3表明这些分析的结果：表1：布洛芬和法莫替丁单独给药和联合给药时的药物动力学参数(平均值±SD，95％CI)

表2：布洛芬和法莫替丁单独给药对比联合给药时的AUC对数变换值) 之生物等效性实验结果
药物 AUC(最后)单独 AUC(最后) 联合差 95％CI 布洛芬 12.35 12.33 0.02 0.94-1.11 法莫替丁 6.765 6.799 -0.034 0.79-1.19
实验标准：CI在0.8-1.25之内
表3：布洛芬和法莫替丁单独给药对比联合给药时的Cmax(对数变换值) 之生物等效性实验结果
药物 Cmax 单独 Cmax 联合差 95％CI 布洛芬 10.93 10.91 0.02 0.85-1.23 法莫替丁 4.94 5.02 -0.08 0.76-1.12
实验标准：CI在0.8-1.25之内

[0176]当单独给药对比联合给药时，两种治疗方法对于布洛芬或法莫替丁，药物动力学参数之间没有显著区别。结论是当联合给药与单独给药相比时，布洛芬和法莫替丁都能够被认为是生物等效的。17.4实施例4：布洛芬-法莫替丁兼容性研究

[0177]如表4所示，在应激条件(stress condition)下，有布洛芬存在时，在法莫替丁-布洛芬混合物(比例1∶29)中，观察到法莫替丁的大量分解。无布洛芬存在时，法莫替丁是稳定的。表4：应激条件下，法莫替丁/布洛芬稳定性
API 存储条件法莫替丁含量* 法莫替丁 60℃，2星期 98％法莫替丁+布洛芬 60℃，2星期 81％法莫替丁+布洛芬 40℃/75％RH，1个月 54％
*法莫替丁含量由分析型HPLC测定，并以目标含量的百分数表示。

[0178]相似地，如表5所示，在应激条件下，在片剂配方中包含布洛芬的片剂中，观察到法莫替丁的大量分解。表5：应激条件下片剂中，法莫替丁的稳定性
片剂配方中的药物存储条件法莫替丁含量* 法莫替丁(13.3mg)+ 布洛芬(400mg) 起始 100％法莫替丁(13.3mg)+ 布洛芬(400mg) 在60℃下，1星期 39％法莫替丁(13.3mg)+ 布洛芬(400mg) 在40℃/75％RH下，1 个月 83％
*法莫替丁含量由分析型HPLC测定，并以目标含量的百分数表示。
相似地，如表6所示，在应激条件下，在片剂配方中包含布洛芬的片剂中，法莫替丁的大量分解被观察到。但是，法莫替丁在室温下储存在片剂中时是稳定的。
表6：应激条件下法莫替丁/布洛芬的稳定性
API 存储条件法莫替丁量在含有赋形剂的片剂中，法莫替丁(10mg) +布洛芬(400mg) 室温，4个月 99％在含有赋形剂的片剂中，法莫替丁(10mg) +布洛芬(400mg) 60℃，1个月 4％
“法莫替丁量”指在存储阶段末的法莫替丁量(作为原始含量的％)。法莫替丁含量由分析型HPLC测定。
17.5实施例5：附加的布洛芬-法莫替丁相容性研究

[0179]大约0.5g法莫替丁API与14.5g布洛芬混合。磨碎后，在所示条件下，API混合物被存储在玻璃瓶中。如表7所示，法莫替丁的大量分解被观察到。表7：强制条件下法莫替丁/布洛芬的稳定性

17.6实施例6：溶解测定

[0180]采用美国药典和美国国家药品集第29修订本所述的方法，一种测定溶解速率和程度的方法能够在以下条件下被进行。溶解仪器：    仪器II(浆式(Paddles))
溶解介质：    50.0mM磷酸钾缓冲液，pH 7.2
溶解介质体积：900mL
器皿温度：    37.0℃±0.5℃
速度：        50RPM
取样时间：    10min.(分钟)，20min.(分钟)，
              30min.(分钟)，45min.(分钟)，
              60min.(分钟)，和无穷大
              @250rpm 15min.(分钟)
              取样体积：1mL
沉降物：      无
当期望时，溶解介质或其它参数可以被改变。典型地，单位剂型被加入到器皿中，然后开始溶解。在特定时刻，部分介质(例如2毫升) 被取出，并使用常规分析方法(如HPLC)测定溶液中的API量。
17.7实施例7：片剂溶解性质

[0181]包含布洛芬(400mg)和法莫替丁(10mg)的药片如上面实施例8.3所述被制备。溶解度基本按照实施例6所述被测定。溶解性质如表8(磷酸缓冲液，pH 7.2)和表9(磷酸缓冲液，pH 4.5)所示。表8：中性pH下溶解性质

无限量1：15分钟@250rpm
无限量2：过夜@250rpm
表9：低pH下溶解性质

无限量1：15分钟@250rpm
无限量2：过夜@250rpm
17.8实施例8：布洛芬/法莫替丁单位剂型的制备
实施例8-1：由直接混合法制备布洛芬/法莫替丁配方
表10

[0182]按照以下所列举的步骤，表10中所列成分被用于——通过干法混合法，制备布洛芬/法莫替丁配方。(1)项#1(布洛芬)过25目筛，进入聚乙烯袋。
(2)项#3(胶态二氧化硅)被加入聚乙烯袋，用手摇动聚乙烯袋30 次。
(3)然后，来自步骤(2)中的材料过25目筛，进入另一聚乙烯袋并用手摇动30次。
(4)项#2(法莫替丁)过25目筛，进入聚乙烯袋。
(5)项#4(微晶纤维素)被分散脱块(de-lump)过25目筛，进入聚乙烯袋。
(6)来自步骤(5)的10g分散脱块的微晶纤维素被转移到步骤(4) 筛选的法莫替丁袋里，然后混合物被摇晃30次。
(7)来自步骤(5)的10g分散脱块的微晶纤维素被转移到步骤(6) 的袋里，其被摇晃30次。
(8)来自步骤(5)的所有剩下的分散脱块微晶纤维素被加入步骤(7) 的袋里，然后摇晃30次。
(9)步骤(8)混合物过25目筛，并混合30次。
(10)步骤(3)的60g混合物被转移到步骤(9)的袋中，然后混合 30次，集中过25目筛。
(11)步骤(3)的120g混合物被转移到步骤(10)的袋中，混合30 次，并过25目筛。
(12)项#5(交联羧甲基纤维素钠)被分散除块过25目筛，进入步骤(11)的混合物中。
(13)步骤(3)所有的混合物被转移到步骤(12)的袋中并混合30 次。
(14)项#6(硬脂酸镁)过35目筛进入聚乙烯袋。来自步骤(13) 的等量混合物被加入到该袋中，并用手摇晃25次。然后，混合物加入到步骤(13)的袋中，用手摇晃所得到的混合物30次。
(15)利用Manesty D2B旋转压片机，混合物被压成片剂。

[0183]获得的片剂的平均重量是480.6(在456.6-504.6mg范围内)。由这种方法制得的片剂展现出差的法莫替丁含量的含量均一性 (84-87％)和差的法莫替丁溶解速率(如使用USP溶解实验所测，92-95 ％法莫替丁在30分钟后释放)。实施例8-2：使用湿法造粒法，制备布洛芬/法莫替丁配方

[0184]以下成分通过如下所述制造方法被加工，制造方法包括湿法造粒，炉干燥和Comil研磨。表11

[0185]片剂由以下过程制备：(1)项1-4(法莫替丁、微晶纤维素、淀粉1500、羟丙基纤维素)过 25目筛，进入聚丙烯袋。然后其被放进V型搅拌机，并搅拌5分钟。
(2)步骤(1)中的混合物被转移到低剪切制粒机(Kitchen Aid)。
(3)在低速下，开动制粒机；项5(纯化水)被缓慢加入到搅拌机，直到完成。
(4)停止制粒机并检查湿粒。额外的水被添加，直到湿法造粒达到终点。添加的纯化水总量是265mL。
(5)干燥炉被设置在50℃。
(6)干燥炉干燥盘被铝箔覆盖，湿粒被均匀展开在铝箔上，并在50 ℃被干燥。直到水含量低于3％时，干燥被停止。
(7)干燥的颗粒过装有032R筛的Comil进入聚乙烯袋。在研磨末期，剩余物在杵和臼中进行碾磨，然后用手过032R筛。
(8)项6(布洛芬90)过25目筛进入聚乙烯袋。
(9)项7(胶态二氧化硅)被加入到步骤(1)的袋中，并用手摇晃 30次。
(10)步骤(9)材料过25目筛进入V型搅拌机并搅拌20分钟。
(11)68g步骤(7)研磨后的颗粒被称重，并放进聚乙烯袋中。
(12)大约60g的来自步骤(10)的混合物被转移到步骤(11)的袋中，且混合物在V型搅拌机中搅拌5分钟。
(13)大约110g的来自步骤(10)的混合物被转移到步骤(12)混合物中，并在V型搅拌机中搅拌5分钟。
(14)剩下的步骤(10)混合物被转移到步骤(13)的混合物中，且在V型搅拌机中搅拌5分钟。然后，混合物被集合到聚乙烯袋中。
(15)项8和9(微晶纤维素；交联羧甲基纤维素钠)过25目筛除块，进入聚乙烯袋。混合物用手摇晃30次。

[0186]采用上面方法制备的片剂在含量均一性和溶解度方面具有改进的特征(30分钟后几乎100％)。实施例8-3：使用湿法造粒法，制备布洛芬/法莫替丁

[0187]采用与实施例8-2所述的相似的过程，具有以下组成成分的片剂被制备。表12

[0188]这种法莫替丁组合物与实施例3的配方不同，添加了两种硅化微晶纤维素和低取代HPC，并降低了硬脂酸镁的量。

[0189]可压缩性：由这种配方制得的片剂具有显著改进的可压缩性。

[0190]均一性：片剂的平均和个别的含量符合USP规定的100± 15％。当分别经受均一性检验时，分别称重的片剂平均含量为95.58％，相对标准偏差(relative standard deviation(RSD))为6.2％，不符合USP 规定的不大于6％。实施例8-4：使用湿法造粒法，制备布洛芬/法莫替丁配方

[0191]为达到更好的含量均一性，实施例8-3所述的过程被改进以提高混合效率。遵循在实施例8-2所述的步骤1-7，制造方法的最后混合阶段可被如下进行：(1)项1-4(法莫替丁、微晶纤维素、淀粉1500、羟丙基纤维素)过 25日筛进入聚乙烯袋。然后这些成分被放进V型搅拌机中并搅拌5分钟。
(2)来自步骤(1)的混合物被转移到低剪切造粒机(Kitchen Aid)中。
(3)将造粒机开到低速，项5(纯化水)被缓慢加入到混合物中，直到完成。
(4)停止造粒机并检查湿粒。加入额外的水直到湿法造粒到达终点。所加的纯化水总量为265mL。
(5)干燥炉设置在50℃。
(6)干燥炉的干燥盘被铝箔覆盖，湿粒被均匀铺开在铝箔上，并在50 ℃下干燥。直到水含量低于3％时干燥被停止。
(7)干燥颗粒通过装配有032R筛的Comil进入聚乙烯袋。在研磨结束时，剩余物在杵和臼中进行研磨，然后用手过032R筛。
(8)项7(胶态二氧化硅)过25目筛进入聚乙烯袋。
(9)项8(微晶纤维素)被加入步骤(1)的袋中，并用手摇晃30次。
(10)步骤(9)材料过25目筛进入聚乙烯袋并转移到2qt.(夸脱)V 型搅拌机中。成分被搅拌30分钟。
(11)68g法莫替丁颗粒被称重并放入聚乙烯袋中。
(12)大约60g步骤(10)混合物和步骤(11)颗粒被转移进入步骤
(12)的搅拌机并搅拌5分钟。
(13)大约110g步骤(10)混合物被转移进入步骤(12)的V型搅拌机并搅拌5分钟。
(14)步骤(10)混合物的剩余部分被转移进入步骤(13)的V型搅拌机，并搅拌5分钟。
(15)项9-12(90M，ProSolv SMCC 90，LH-11，VivaSol)被分散通过25目筛去块，进入聚乙烯袋并用手摇晃30次。
(16)35g步骤(14)混合物被转移到步骤(15)的袋中并用手摇晃 30次。
(17)60g步骤(14)的混合物被转移进入步骤(16)的袋中并用手摇晃30次。
(18)120g步骤(14)的混合物和步骤(17)混合物被转移进入2qt V 型搅拌机中，并搅拌5分钟。
(19)步骤(14)的混合物的剩余部分被转移进入步骤(18)V型搅拌机，接着搅拌5分钟。
(20)项13(硬脂酸镁)过35目筛进入聚乙烯袋。来自步骤(19)的等量(13g)混合物被加入到袋中，并用手摇晃25次。另一来自步骤 (19)的等量(26g)混合物被加入袋中，并用手摇晃25次。然后，被加入步骤(19)的搅拌机中，然后搅拌5分钟。
实施例8-5：使用湿法造粒，制备布洛芬/法莫替丁配方

[0192]为达到更好的含量均一性，实施例8-4中所述的过程被改进，以便：在与中间混合物I(布洛芬和胶态二氧化硅)混合之前，加入中间混合物II。法莫替丁含量被增加到13.3mg/片。方法概括如图 5中。表13

(1)项1-4(法莫替丁、微晶纤维素、淀粉1500、羟丙基纤维素)过 25目筛进入聚乙烯袋。这些成分然后被放进V型搅拌机中，并搅拌5分钟。
(2)来自步骤(1)的混合物被转移进入低剪切造粒机(Kitchen Aid)。
(3)造粒机在低速下打开，项5(纯化水)被缓慢加入到搅拌机中直至完成。
(4)停止造粒机并检查湿粒。加入附加水直到湿法造粒到达终点。加入的纯化水总量为265mL。
(5)干燥炉被设置在50℃。
(6)干燥炉的干燥盘被铝箔覆盖，湿粒被均匀铺开在铝箔上，并在50 ℃下干燥。直到水含量低于3％时，干燥被停止。
(7)干燥颗粒通过安装有30目筛的Comil进入聚乙烯袋。在研磨结束时，剩余物在杵和臼中进行研磨，然后用手过30目筛。
(8)项8-12(Emcocel，ProSolv 50，ProSolv 90，LH-11，VivaSol)被通过25目筛去块，进入聚乙烯袋并用手摇晃30次，加入法莫替丁颗粒并在8qt.V型搅拌机中搅拌5分钟。产生混合物1。
(9)项6和7(布洛芬和胶态二氧化硅)被混合并过25目筛进入聚乙烯袋。产生混合物2。
(10)混合物1和等量的混合物2被组合并在8qt.V型搅拌机中搅拌 10分钟。
(11)剩余的混合物2被加入，该混合的材料(“混合物3”)在1立方尺(cubic-foot)V型搅拌机中搅拌10分钟。
(12)项13被加入，产生的混合物在1立方尺V型搅拌机中搅拌3分钟。
(13)该制剂被压成片剂。

[0193]由这种配方和方法制成的片剂具有以下性质：含量均一性 (n＝10)，平均值(布洛芬102.3％，法莫替丁101.4％)，RSD(布洛芬2.6％，法莫替丁1.9％)，符合USP要求。溶解度：两种药物在30 分钟后至少95％被释放(在中性试验条件下测定)。

[0194]本文引用的所有出版物和专利文献(专利、公布的专利申请、和未公布的专利申请)在此通过引用被引入，就像每种这种申请或文献被具体地和分别地表明被在此通过引用被引入。申请和专利文献的引入并非意欲承认这些文献是有关的现有技术，也不构成对其内容和日期的承认。由于已经通过书面描述和实施例描述了本发明，那些本领域的技术人员将认识到：本发明能够在许多实施方式中被实践，并且前面的描述和实施例用于说明的目的，并非对下面权利要求的限定。1.0相关申请的交叉参考

[0001]本申请要求于2005年7月18日提交的美国临时申请号 60/700,481的权益，其全部内容通过引用在此引入。

[0195]本申请与2006年7月18日提交的名为“布洛芬-法莫替丁混合物单元剂型(Unit Dose Form With Ibuprofen-Famotidine Admixture)”(律师备审案件目录号026057-000800)的美国专利申请号11/___________相关，其内容在此全部引入，用于所有目的。

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