一种治疗和/或预防糖尿病的药物组合物
阅读：168发布：2023-02-27
专利汇可以提供一种治疗和/或预防糖尿病的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种药物或功能性保健品组合物、制备方法及其应用，所述组合物含有天然 植物 提取 物或 单体 为活性成分。本发明药物组合物可用于 治疗 和 预防 糖尿病。，下面是一种治疗和/或预防糖尿病的药物组合物专利的具体信息内容。
1.一种药用组合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物中的应用，所述组合物由活性成分以及药用辅料组成，所述活性成份为：
a.含有栀子总苷的栀子提取物，或栀子总苷，或栀子苷单体；和
b.芍药的干燥根粉末，或含有芍药苷和芍药内酯苷的芍药提取物，或芍药苷单体；
其中a中栀子苷与b中芍药苷的重量比例为0.1-10∶1。
2.如权利要求1的应用，其中所述活性成份为：
a.含有栀子总苷的栀子提取物；和
b.含有芍药苷、芍药内酯苷的芍药提取物；
其中a中栀子苷与b中芍药苷的重量比例为1∶8-8∶1。
3.如权利要求1的应用，其中所述活性成份为：
a.含有栀子总苷的栀子提取物；和
b.芍药苷单体；
其中a中栀子苷与b中芍药苷的重量比例为1∶8-8∶1。
4.如权利要求1的应用，其中所述活性成份为：
a.栀子苷单体；和
b.含有芍药苷、芍药内酯苷的芍药提取物；
其中a中栀子苷与b中芍药苷的重量比例为1∶8-8∶1。
5.如权利要求1的应用，其中所述活性成份为：
a.栀子苷单体；和
b.芍药苷单体；
其中a中栀子苷与b中芍药苷的重量比例为1∶8-8∶1。
6.如权利要求1、2或4之一的应用，其中的芍药提取物中还含有羟基芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷和芍药新苷，其中a中栀子苷与b中芍药苷的重量比例为1∶5-5∶1。
7.如权利要求1的应用，其中a中栀子苷与b中芍药苷的重量比例为1∶5-5∶1。
8.如权利要求1的应用，其中a中栀子苷与b中芍药苷的重量比例为1∶3-3∶1。
一种治疗和/或预防糖尿病的药物组合物
技术领域
背景技术
[0002] 糖尿病是威胁人类健康的四大致死疾病之一。据统计，仅II型糖尿病患者目前全球就有1.3亿，我国达0.3亿，预测到2025年，全球将增至3亿人，目前尚无根治办法。糖尿病发病率愈来愈高，而且日趋低龄化，糖尿病患者的生活质量受到严重影响，给社会和家庭造成重大的经济和精神负担。
[0003] 目前，医学理论及实践对于II型糖尿病各个环节治疗基本形成如下共识：
[0004] β细胞功能代偿期：胰岛素增敏剂。
[0006] β细胞功能失代偿期(糖尿病期)：胰岛素增敏剂+非促胰岛素分泌剂(双胍类，α葡萄糖苷酶抑制剂)+促胰岛素分泌剂(磺脲类，格列奈类)。
[0007] β细胞功能衰竭期：胰岛素增敏剂+非促胰岛素分泌剂(双胍类，α葡萄糖苷酶抑制剂)+促胰岛素分泌剂(磺脲类，格列奈类)+胰岛素。
[0008] 由上可知，各种药物的作用机理可以归纳为：胰岛素增敏剂、非促胰岛素分泌剂、促胰岛素分泌剂、胰岛素。
[0009] 在β细胞功能代偿期，“患者”并不表现出糖尿病症状，但“患者”已经属于糖尿病“高危人群”，此时使用胰岛素增敏剂可以有效推迟糖尿病的发病时间。自β细胞功能不全代偿期开始，治疗上往往需要两类以上不同作用机理的药物合用，而目前临床上尚无一种药物同时具有上述两种以上的降血糖作用机理，也就是说，患者必须同时服用两种以上的药物，由于这些不同作用机理的药物对于服用往往有着各自不同的服药时间要求，比如：胰岛素增敏剂服药时间与进食无关，每日往往只需服用一次，双胍类、α葡萄糖苷酶抑制剂、磺脲类等则服药时间和进食相关，有的需要饭前服用，有的需饭后服用，每日需服用多次。因此，对于患者而言，同时正确服用多种抗糖尿病药物是一件十分困难的事情，这不但使得患者服用药物的依从性较差，而且直接影响到治疗效果。
[0010] 更为不利的是，只要是同时服用多种抗糖尿病药物，都存在一个问题：必须防止低血糖的发生。由于低血糖可以导致死亡，所以，患者必须在饮食、药物剂量、运动量间作出正确的平衡，否则有可能发生危险。因此，临床实践对于具有多种降糖机理、并且不容易导致低血糖发生的抗糖尿病药物有着迫切的需求。
[0011] 随着现代科学的高速发展，人们越来越重视“天然”药物。近年来，医药界在降血糖药用植物研究方面做了诸多工作，加强了对生物活性物质的分析和研究，以期进一步明确其功效。然而，取得的成效是有限的。这主要是由于糖尿病的致病机理复杂，常伴有不同类别的一种或多种并发症，已有的单一天然活性成分难以全方位奏效。
[0012] 据报道，栀子苷和芍药苷均能降低血糖，但是各自作用机制并不十分清楚(参见：中药新药与临床药理2006，17(1)：1-3；Planta Med 1997，63(4)：323)，这对于科学地利用二者的优缺点来进一步改善糖尿病的治疗是不利的。另外，糖尿病及其并发症均需要长期服药，所以在改善疗效的基础上，减少给药剂量/次数、降低治疗成本是医药工作者必须解决的一项迫切任务。
[0013] 不同药物的联用，似乎总是一种不错的解决方案。然而，迄今为止，针对栀子能否与芍药联合应用，二者的作用机制是加合、协同还是拮抗等基础问题，现有技术没有提供科学依据、甚至没有类似的暗示或尝试。
发明内容
[0014] 本发明的一个目的在于提供栀子和芍药在制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物中的应用。
[0015] 栀子苷需要相当大的剂量才有降血糖作用，并没有药用价值。经过大量的实验研究，本发明人首次确认栀子和芍药可同时给予糖尿病患者。加入芍药苷后，达到相同的降糖水平时显著减少了栀子苷的用量，使栀子苷在有效地治疗或预防糖尿病方面具备了药用价值。
[0016] 更为有利的是，进一步的研究表明：二者的联用在解决胰岛素抵抗方面获得了协同作用，这是本领域技术人员无法预测的。现有降糖产品都存在一个问题：可能会引起低血糖，而过低的血糖是糖尿病治疗中十分危险的事件。两者合用后，降糖作用并不随剂量成线性关系，而是血糖降低达到一定程度后，增加剂量并不会引起血糖进一步降低。
[0017] 期望不受任何理论或组方所限，本发明人推测这是由于芍药和栀子作用于不同靶点，尤其是在不同病理阶段发挥治疗作用，发挥了药物联用的整体治疗优势。上述药物组合克服了已有药物存在的作用单一、服药量大等缺点，代表了天然药物治疗和预防糖尿病的新趋势。
[0018] 在临床应用时，医师可以根据患者的年龄、体制、严重程度等因素，制定个体给药方案，例如给予1/5-1倍治疗/预防有效量的本发明药物组合物。
[0019] 其中，本发明所述糖尿病是指非胰岛素依赖型糖尿病和胰岛素依赖型糖尿病。
[0020] 本发明的第二个目的在于本发明组合在制备功能性保健品中的应用。
[0021] 由于本发明组合物具备上述功效，也符合功能性保健品安全性的要求。因此，本发明上述组合也可作为制备功能性保健食品的主要功能成分、或作为增益剂掺加到食品、饮料中，供适应人群长期使用。而且，在本发明试验的基础上，本领域技术人员可以理解的是，含有本发明上述组合的功能性保健品至少具有下述保健功能：辅助降血脂功能、辅助降血糖功能、抗氧化功能。
[0022] 同样，功能性保健品制备技术也属于已知技术。相对于可药物而言，本发明组合物用于功能性保健品的来源、条件可以更为广泛和宽松。例如，可以使用含有栀子提取物和芍药提取物组合，也可以直接选择栀子苷和芍药苷组合，也可以选择含有栀子苷和芍药苷的其它植物提取物或使用其化学全合成、半合成物。在功能性保健品的功效成分构成中，可以仅含有本发明组合，也可以是本发明组合加其它辅助或加强功效的成分，如：添加维生素E用以增强抗氧化功效，在此不再赘述。
[0023] 本发明芍药苷、栀子苷可以单独的制剂形式供联合给药，也可以同时含有二者的产品形式提供。
[0024] 因此，本发明的另一个目的在于提供用于含有芍药苷和栀子总苷的药用组合物，以其中栀子总苷和芍药苷的计，二者的重量比例为0.1-10∶1，优选0.2-5∶1，和更优选4∶1、1∶1和2∶1。
[0025] 本发明组合物中，可以选择药味(芍药)直接粉碎成粉末入药，也可以相当于上述中药材生药量的提取物或其他形式入药。因此，本发明药物组合物的活性组成包括药材原粉、脂或水溶性提取物、有效部位、或有效成分。例如，所述活性组成包括：
[0026] a)以芍药苷(Paeoniflorin)为主要活性成分的物质：芍药(白芍、赤芍、川赤芍)的干燥根粉末、含有苷类化合物(优选为芍药苷和芍药内酯苷)的提取物、或芍药苷单体或其衍生物。另外，研究表明，含有芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、芍药新苷等的提取物也是有益的。本领域技术人员可以理解的是，本发明芍药苷类的来源并不局限于芍药，含有芍药苷类的同属其它植物也可实现本发明，其提取和制备方法为已知技术，在此不作赘述；和
[0027] b)以栀子苷(即京尼平苷，Geniposide)为主要活性成分的物质：含有栀子总苷的栀子提取物，例如栀子的水提取物、醇提取物，或栀子总苷，或栀子苷单体或其衍生物。本领域技术人员可以理解的是，栀子苷的提取和制备方法为已知技术(例如中国专利申请CN200510026143.0、CN02124158.9、ZL03109126、ZL03122071、ZL03137512、ZL03137512、ZL200310111038)，在此不作赘述。
[0028] 有利的是，上述活性成分当以提取物形式入药时，芍药苷在所述提取物中的纯度为5-98wt％、优选30％、60％、75％或97％，和栀子苷在所述提取物中的纯度为5-98wt％、优选40％、75％或96％。
[0029] 可以采用现代提取和分离技术以提高活性物质的纯度、尽量除去不需要的杂质，类似的技术在现有技术中已相当成熟有效，例如：中国专利申请ZL021109737、ZL021332983、ZL031131263； 和 ZL99114969.6、ZL99112969.5、ZL03109126.1、ZL200510026142.6。
[0030] 可针对芍药苷类、栀子总苷的溶解特性和体内吸收特点，采用标准制剂技术制成适宜的口服或非肠道给药剂型，类似的技术在现有技术中也已相当成熟有效，例如：片剂、分散片、口腔快速崩解片、缓控释制剂、滴丸、软胶囊、稳定的注射或输液剂、或含磷脂制剂等剂型。
[0031] 随后进行的研究表明，与现有的糖尿病药物组合相比，本发明药物组合物依然保持了相同、甚至就某些方面而言更为有利的药理作用(例如避免了不需要的化学药品之不良反应)，多项指标显著优于单独施用的栀子苷或芍药苷，这是本领域技术人员无法根据现有技术推测的。因此，本发明试图提供一种选择，它提供了一种新的安全产品作为现有技术的替代，这种产品及其相应治疗方案将是医生高度认可并着力推荐的。
[0032] 药理药效试验研究
[0033] 1.对正常大鼠血糖和血清胰岛素的影响
[0034] 方法：
[0035] 8周龄SD大鼠随机分组，每组9只。
[0036] 各组连续灌胃给药8d，每日1次，空白组给予等量蒸馏水。最后一次给药后2小时摘眼球取血，测定血糖和血清胰岛素。
[0037] 实验药物：格列本脲组：25mg/kg；
[0038] 栀子A组(mg/kg)：栀子提取物(栀子总苷含量50％)200、100、50；
[0039] 栀子B组(mg/kg)：栀子苷80、20；
[0040] 芍药A组(mg/kg)：芍药提取物(芍药总苷含量60％)200、100、50；
[0041] 芍药B组(mg/kg)：芍药苷80、20；
[0042] 组合A组(mg/kg)：【栀子提取物(栀子总苷含量50％)∶芍药提取物(芍药总苷含量60％)＝1∶2】200、100、50；
[0043] 组合B组(mg/kg)：【栀子苷∶芍药苷＝2∶1】80、20；
[0044] 结果：
[0045] 表1对正常大鼠血糖及血清胰岛素影响(X±s)
[0046]
[0047] *：与空白组对比，前后差值P＜0.5；**：与空白组对比，前后差值P＜0.01[0048] 实验表明：格列本脲组可以降低正常大鼠血糖及提高血清胰岛素水平，差异有显著性。栀子苷及栀子提取物大剂量组虽然可以降低正常大鼠血糖，但与空白组比较，差异无显著性。大剂量组可以提高血清胰岛素值，差异有显著性。芍药苷及芍药提取物组各剂量组不降低正常大鼠血糖，差异无显著性，各剂量组对血清胰岛素无显著性影响。
[0049] 本发明组合物各剂量组均可降低大鼠正常血糖，但无显著性差异，对血清胰岛素影响也同样无显著性差异。
[0050] 2.对链佐菌素所致糖尿病大鼠血糖和血清胰岛素的影响
[0051] 方法：
[0052] 取雄性SD大鼠按标准方法制备小剂量链佐菌素致糖尿病大鼠模型，3d后根据大鼠血糖值随机分组，每组8只。
[0053] 各组连续灌胃给药8d，每日1次，空白组给予等量蒸馏水。最后一次给药后2小时(二甲双胍组1小时)摘眼球取血，测定血糖和血清胰岛素。
[0054] 实验药物：阳性药二甲双胍组：300mg/kg；
[0055] 栀子A组(mg/kg)：栀子提取物(栀子总苷含量70％)400、200、100、50；
[0056] 栀子B组(mg/kg)：栀子苷160、80、40、20；
[0057] 芍药A组(mg/kg)：芍药提取物(芍药总苷含量50％)400、200、100、50；
[0058] 芍药B组(mg/kg)：芍药苷160、80、40、20；
[0059] 组合A组(mg/kg)：【栀子提取物(栀子总苷含量75％)∶芍药提取物(芍药苷含量60％)＝1∶5】500、200、100、50；
[0060] 组合B组(mg/kg)：【栀子苷∶芍药苷＝5∶1】300、100、50、30；
[0061] 组合C组(mg/kg)：【栀子苷∶芍药提取物(芍药总苷含量70％)＝3∶1】460、150、80、40；
[0062] 结果：
[0063] 表2对链佐菌素所致大鼠糖尿病血糖及血清胰岛素影响(X±s)
[0064]
[0065]
[0066] *：与空白组对比，前后差值P＜0.5；**：与空白组对比，前后差值P＜0.01[0067] 实验表明：二甲双胍组可以有效降低本模型大鼠血糖，差异有显著性，但不提高大鼠血清胰岛素水平。栀子苷及栀子提取物极大剂量组有降血糖作用，对血清胰岛素升高有显著性影响。其余剂量组无明显降糖作用。
[0068] 芍药苷及芍药提取物组极大剂量组可以降低大鼠血糖，差异有显著性。各剂量组对血清胰岛素无显著性影响。
[0069] 本发明组合物各组均可降低大鼠血糖，其作用优于二甲双胍或与之相当，中剂量以上组可以提高血清胰岛素。大剂量以上组间降糖作用无显著性差异。
[0070] 3.对高脂饲养所致胰岛素抵抗糖尿病大鼠血糖和血清胰岛素的影响[0071] 方法：
[0072] 取雄性SD大鼠随机分组，每组8只。
[0073] 正常组给予普通饲养，其余各组给予高脂饲养至8周龄，第9周开始除正常组外，其余给予连续灌胃给药8d，每日1次，空白组给予等量蒸馏水。最后一次给药后2小时摘眼球取血，测定血糖和血清胰岛素。
[0074] 实验药物：阳性药罗格列酮组：3mg/kg；
[0075] 栀子A组(mg/kg)：栀子提取物(栀子总苷含量60％)360、180、80、40；
[0076] 栀子B组(mg/kg)：栀子苷200、60、40、20；
[0077] 芍药A组(mg/kg)：芍药提取物(芍药总苷含量75％)360、180、80、40；
[0078] 芍药B组(mg/kg)：芍药苷200、60、40、20；
[0079] 组合A组(mg/kg)：【栀子提取物(栀子总苷含量40％)∶芍药提取物(芍药总苷含量40％)＝1∶8】460、230、120、60；
[0080] 组合B组(mg/kg)：【栀子苷∶芍药苷＝8∶1】350、150、60、30；
[0081] 组合C组(mg/kg)：【栀子提取物(栀子苷含量75％)∶芍药苷＝1∶4】500、200、80、40；
[0082] 结果：
[0083] 表3对高脂饲养所致大鼠糖尿病血糖及血清胰岛素影响(X±s)
[0084]
[0085]
[0086] *：与空白组对比，前后差值P＜0.5；**：与空白组对比，前后差值P＜0.01[0087] 实验表明：罗格列酮组对大鼠血糖降低作用有显著性差异，对血清胰岛素水平降低有显著影响。栀子苷及栀子提取物大剂量以上组均有降血糖作用，对血清胰岛素无显著性影响。芍药苷及芍药提取物组中剂量以上组均可以降低大鼠血糖，差异有显著性，并对血清胰岛素降低有显著性影响。
[0088] 本发明组合物各剂量组均可降低大鼠血糖并可使血清胰岛素降低有显著影响，其作用与罗格列酮相当。大剂量以上组间降糖作用无显著性差异。
[0089] 讨论：
[0090] 上述实验表明，栀子和芍药对于糖尿病大鼠具有不同作用机制的降血糖作用。栀子作用机理在于刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，芍药作用于降低胰岛素抵抗和可能促外周葡萄糖利用。
[0091] 本发明组合物同时具有上述所有的作用机理，并且极大的降低了单药剂量，其中机理是目前理论尚无法完全解释的。本发明组合物中或大剂量以上组间降糖作用无明显差异，表明本发明组合物的降糖作用不随剂量呈线性增强，推测其机理可能为受体饱和及受体后机制。
[0092] 毒理学研究
[0093] 小鼠急毒实验结果表明：本发明单体组合物(栀子苷∶芍药苷＝3∶1)的口服、静脉、腹腔注射的LD50分别为3g/kg、1.2g/kg、2.3g/kg；提取物(栀子提取物∶芍药提取物＝1∶3)的口服、静脉、腹腔注射的LD50分别为为2.5g/kg、1.0g/kg、2.2g/kg。实施例
[0094] 实施例1胶囊剂
[0096] 实施例2片剂
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