包括半氟化烷烃的O/W型乳剂专利检索-给药疗法专利检索查询-专利查询网

包括半氟化烷 烃的O/W型乳剂

阅读：599发布：2023-03-01

专利汇可以提供包括半氟化烷烃的O/W型乳剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了一种以物理上稳定的乳剂形式呈现的包括半氟化烷烃的液体组合物。该半氟化烷烃被包括在分散相中，所述分散相还可包括活性药物成分。优选的活性成分之一是丙泊酚。该组合物可任选地热灭菌，且可被用于药物或化妆品产品的应用，以及可被局部给药、静脉注射给药、或通过其它途径给药。，下面是包括半氟化烷烃的O/W型乳剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种呈现为物理上稳定的O/W型乳剂形式的液体组合物，其包括：
(a)分散相，其包括丙泊酚和符合下式的半氟化烷烃RFRH；
(b)水性连续相，以及
(c)至少一种表面活性剂；
其中：
RF是具有4至12个碳原子的直链全氟化烃段，
RH是具有4至8个碳原子的直链烷基，且其中所述分散相的平均滴径小于1μm。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述半氟化烷烃选自F4H5、F4H6、F4H8、F6H6和F6H8。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征进一步在于它是无菌的和/或能热灭菌的。
4.如权利要求1所述的组合物，其包括非离子型表面活性剂，其特征进一步在于所述水性连续相包括盐或离子化合物。
5.如权利要求1所述的组合物，其包括离子型表面活性剂，其特征进一步在于所述水性连续相包括生理上能接受的、非离子型的渗透剂。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述水性连续相包括选自缓冲剂和氨基酸的化合物。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述分散相中的丙泊酚浓度是至少10wt％。
8.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述分散相代表所述乳剂的至少50wt％。
9.如权利要求1或7所述的组合物在制造用于麻醉的诱导和/或维持的药物中的用途或者在制造用于镇静的药物中的用途。

说明书全文

包括半氟化烷烃的O/W型乳剂

背景技术

[0001] 药物乳剂在皮肤科领域发挥着关键作用，在该领域它们为多种外用药品提供亲肤载体。有时候，乳剂也用于口服和胃肠外药物，特别是用于诸如（例如作为或销售的）丙泊酚和（作为 Lipuro销售的）依托咪酯等水难溶性的活性成分的静脉注射给药。

[0002] 丙泊酚（2,6-二异丙基苯酚，分子量为178.27）是强效静脉注射麻醉剂。其常被用于麻醉的诱导和维持。此外，其可被用于重症监护中的病人的镇静，或者用在用于手术和诊断程序的局部或区域麻醉的制剂中。它以其迅速的起效以及其相对温和的副作用为特征。

[0003] 按自然规律，丙泊酚是一种高度亲脂性化合物，其在约19°C 熔化。在室温下，它具有油状的外观。其在水或水性缓冲液中的溶解度可忽略不计，这使丙泊酚就配制而言是极具挑战性的化合物，特别是用于静脉注射给药的丙泊酚，还有用于通过其它途径给药的丙泊酚。该分子的唯一可离子化的基团是它的羟基，但是羟基因其pKa为11而不适于形成水溶性盐。丙泊酚的辛醇/水分配系数在pH值6-8.5时是6761:1。

[0004] 丙泊酚最早由英国制药公司ICI（现为阿斯利康（AstraZeneca））作为溶解静脉剂型开发，其中包含大量的增溶剂 EL、耐受性不是很好的赋形剂。引入市场后不久，一些过敏性反应报告导致该剂型的撤出。若干年后，阿斯利康公司推出了一种现今仍在使用的以为商标的丙泊酚新剂型。此产品是含有1％的丙泊酚和作为分散相
的10％的大豆油以及作为乳化剂的1.2％纯化蛋卵磷脂的O/W型乳剂。连贯（coherent）水相含有2.25％的甘油以及少量的EDTA和氢氧化钠。近年来，通用的乳剂剂型在许多国家也已可获得。

[0005] 丙泊酚适用于全身麻醉的诱导和维持、用于器械供氧的成人（mechanically ventilated adults）的镇静、以及过程性镇静。仍然是实验性的其他临床用途包括用于癫痫持续状态的治疗、头痛（尤其是偏头痛）的治疗、焦虑的治疗、以及在急性脑损伤时的神经保护作用。这些用途往往只需要亚催眠剂量（sub-hypnotic dose）的丙泊酚，如例如在WO00/54588A1中所教导的。

[0006] 相较于麻醉中使用的其他化合物，丙泊酚具有出众的安全性。其不良反应通常是温和的且易于管理。单剂量的丙泊酚的催眠作用通常在几分钟之内消失。快速的起效和复原以及其遗忘效应已使该化合物非常流行地用于镇静和麻醉。与类似的试剂相比，它不会诱发恶心。

[0007] 典型的不良反应中有随诱导剂量而来的血压降低和短暂性呼吸暂停。通常可观察到轻度的肌阵挛运动。丙泊酚乳剂的另一个常见问题是它在注射或输注的部位产生局部疼痛，由于这个原因，所以用局部麻醉剂（比如利多卡因）预治疗某些病人。人们相信小部分的溶解在乳剂的水相中的丙泊酚导致这种疼痛。罕见的但更严重的是肌张力障碍、高脂血症、胰腺炎和所谓的丙泊酚输注综合症。这种可能致命的代谢紊乱发生于在长时间输注高剂量丙泊酚连同儿茶酚胺类和/或皮质类固醇之后的危重病人中。

[0008] 最近，其他静脉注射剂型的丙泊酚已进行临床试验或已向市场推出。例如，只有5％的大豆油和0.6％的卵磷脂的1％的丙泊酚乳剂已被研究。有可能的是，此剂型可伴有较低的高脂血症和胰腺炎风险。同时发现，在注射部位的疼痛会比
所产生的更明显。

[0009] 其他乳剂剂型（比如和丙泊酚）依靠更大部分的中链甘油三酯（MCT）以取代乳剂的油组分中的长链甘油三酯（LCT）。据推测，成人和儿童病人对MCT的耐药性均优于LCT。然而，它们也可释放出有毒化合物，如乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸和碘苯腈辛酸酯类。

[0010] 但是，丙泊酚乳剂的使用仍然牵涉罹患高脂血症和胰腺炎的一些风险。这些乳剂的相对较低的载药量使注射有其自身的特定风险性的大量甘油三酯和乳化剂（即磷脂类）成为必要。

[0011] 胃肠外丙泊酚乳剂的另一个缺点是它们由于其水环境中的甘油三酯油和作为乳化剂的磷脂类的含量而易于在污染后生长大量的微生物。因此，的现有剂型包括作为抗菌剂的乙二胺四乙酸（二）钠，尽管该产品被限制为每小瓶由单个病人使用。

[0012] 虽然用于注射剂型的其他微生物防腐剂原则上是可用的，但它们伴有降低的耐药性，特别是有诱导过敏反应的风险。在WO00/24376中，单用苄醇（0.0175-0.9wt％）或者将苄醇与乙二胺四乙酸钠（0.005wt％）或苯甲酸钠（0.07wt％）结合使用以通过微生物方式（microbially）稳定含有丙泊酚、作为溶剂的植物油、以及作为乳化剂的卵磷脂的水包油型乳剂。

[0013] WO2007/052288描述了水包油型乳剂形式的含有甘油三酯油（5-20％重量/体积）、1.2wt%的天然磷脂类（比如纯化的大豆油或卵磷脂）、作为张力改性剂的2.25wt％的甘油以及作为防腐体系的月桂酸和癸酸的单甘油酯（0.025-0.05wt％）、乙二胺四乙酸二钠（0.0025-0.001wt％）和/或癸酸（0.025-0.05wt％）的丙泊酚剂型。该系统显示每个金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌在至少24小时的生长中增加不超过10倍。

[0014] 替代地，已建议用于丙泊酚的非乳剂剂型包括水溶液，其中原料药借助环糊精以增溶的形式存在。环糊精是能够与客体分子形成包合物的水溶的环状低聚糖。特别是已分别对具有羟丙基-β-环糊精的丙泊酚溶液和具有磺丁基醚-β-环糊精（sulphobutylether-β-cyclodextrin）的丙泊酚溶液进行了研究。然而，尚未确定这些剂型的药代动力学是否比得上丙泊酚乳剂。此外，高剂量的环糊精往往与溶血影响和肾毒性相关联。

[0015] 因此，仍然需要诸如丙泊酚之类的水难溶性化合物的进一步改进的剂型。此外，有需要改进药物乳剂的剂型。例如，需要具有较高载药量和/或更好安全性的乳剂。

[0016] 美国专利第6,113,919号描述了包括水性连续相和油性分散相的水包油型乳剂，其中分散相包括至少两种氟化液体，其中一种是油性溶剂或载体且构成分散相的大部分，另一种是量达分散相的10％重量/体积的氟化的辅助表面活性剂。氟化的辅助表面活性剂不同于氟化的油性载体。油性载体是全氟化液体，特别是相对于分散相以大约90%重量/体积的量被使用的全氟辛基溴化物。

[0017] 然而，全氟化合物在乳剂中是非常有问题的，特别是当它们被大量掺入或被用作油相的载体或溶剂时。例如，它们的密度极高使得总有难于控制的通过分散相沉淀的物理相分离的风险。一般而言，大量的表面活性剂是必要的以稳定基于全氟化碳的乳剂。这些乳剂通常对诸如与泵送、分配、离心分离（centrifigation）等有关的机械应力敏感。此外，全氟化合物是非常疏脂和疏水的，因此不是非常适合作为用于需要至少较为温和的亲脂性和/或亲水性程度的多种活性成分的溶剂。

[0018] 因此，本发明的一个目的是提供这样的改进的组合物，该组合物克服了已知组合物的一或多个缺点。尤其是，本发明的一个目的是提供表现出高药物含量和/或高微生物稳定性的丙泊酚组合物。另一个目的是提供不伴有高脂血症或胰腺炎风险的丙泊酚组合物。基于下面的发明描述（包括实施例）以及专利权利要求，本发明进一步的目的会变得清楚。

发明内容

[0019] 本发明提供了一种液态的、物理上稳定的O/W型乳剂形式的新颖的组合物，其包括（a）包括符合式RFRH或RFRHRF的半氟化烷烃的分散相，（b）水性连续相，以及（c）至少一种表面活性剂，其中RF是具有20个或更少碳原子的全氟化烃段，而RH是具有3至20个碳原子的非氟化烃段。全氟化合物不出现在所述分散相中。所述组合物的特征进一步在于所述分散相的平均滴径（droplet size）小于约1μm。

[0020] 在另一方面中，本发明提供了一种呈现为物理上稳定的O/W型乳剂形式的液体组合物，其包括（a）包括符合式RFRH的半氟化烷烃的分散相；（b）水性连续相，以及（c）至少一种表面活性剂；其中RF是具有4至12个碳原子的直链全氟化烃段，而RH是具有4至8个碳原子的直链烷基。再一次，所述分散相的平均滴径小于约1μm。

[0021] 在一优选实施方式中，该组合物的分散相包括水难溶性的活性药物试剂（pharmaceutical agent），比如丙泊酚。优选地，丙泊酚乳剂表现出高的载药量，即分散相的丙泊酚浓度为至少约10wt％。优选地，该丙泊酚成分是无菌的。由于半氟化烷烃的高抗菌稳定性，因此该组合物可以不含防腐剂。此外，优选的是不含甘油三酯油，从而不与高脂血症和胰腺炎的风险相关联。

[0022] 在进一步的方面，本发明提供了一种高度浓缩的液体O/W型乳剂，该乳剂的分散相代表该乳剂的至少约50wt％的液体O/W型乳剂。这样的高度浓缩的变体（versions）特别适于用作在使用前可用特定水性液体稀释的预浓缩液。此外，它们对于容纳大量的水不溶性原料药或其它疏水活性剂是有用的。这样的乳剂也可被用于局部（例如，经皮）给药。

[0023] 本发明进一步的方面涉及这种包括半氟化烷烃的O/W型乳剂的用途。举例来说，它们可在药学上使用，例如，作为治疗或诊断制剂。就这点而论，它们可被局部给药、口服给药、或胃肠外给药。特别是，含有丙泊酚的乳剂可被用于全身麻醉和/或镇静，且可通过静脉注射或输注给药。含有活性剂的用于器官或组织移植体的保存的乳剂，如N-辛酰多巴胺，可被施用至器官或组织的移植供体、至器官或组织的移植受体，和/或用于冲洗或浸泡移植的器官或组织以储存或运输。

[0024] 此外，本发明的组合物可用作化妆品制剂或者作为兽用药物。附图说明

[0025] 图1示出了针对涉及根据本发明的各种含有丙泊酚的组合物的溶血活性的测试的结果以及不是根据本发明的丙泊酚乳剂（ST174）的结果。详情在实施例14中讨论。

[0026] 图2示出了存在人类血清时的溶血活性的测试结果，如实施例14中所更详细描述的。

[0027] 图3示出了根据本发明的丙泊酚乳剂相较于大鼠模型中所确定的常规丙泊酚产品的镇静效果，如实施例15中所描述的。

[0028] 图4示出了相较于常规的丙泊酚产品，在静脉注射给药根据本发明的丙泊酚乳剂之后大鼠身上的丙泊酚血浆分布（profile），如实施例16中所描述的。

具体实施方式

[0029] 本发明提供了一种液态的、物理上稳定的O/W型乳剂形式的新颖的组合物，其包括（a）包括符合式RFRH或RFRHRF的半氟化烷烃的分散相，（b）水性连续相，以及（c）至少一种表面活性剂，其中RF是具有20个或更少碳原子的全氟化烃段，而RH是具有3至20个碳原子的非氟化烃段。全氟化合物不出现在所述分散相中。所述组合物的特征进一步在于所述分散相的平均滴径（droplet size）小于约1μm。

[0030] 在另一方面中，本发明提供了一种呈现为物理上稳定的O/W型乳剂形式的液体组合物，其包括（a）包括符合式RFRH的半氟化烷烃的分散相；（b）水性连续相，以及（c）至少一种表面活性剂；其中RF是具有4至12个碳原子的直链全氟化烃段，而RH是具有4至8个碳原子的直链烷基。此外，所述分散相的平均滴径小于约1μm。

[0031] 如本文中所使用的，乳剂是一种液体系统，其在连续的（或外部的，或连贯的）液相内包括分散的（或内部的，或乳化的、或不连续的）液相。该两种液相是不混溶的。在O/W型乳剂（也被称为水包油型乳剂）中，并不必须是任何具体定义的“油”的与水不混溶的有机液相被分散在可能是或可能不是基本上由水本身组成的与水混溶的连续相中。

[0032] 半氟化烷烃是直链烷烃或支链烷烃，其氢原子中的一些已被氟取代。在优选的实施方式中，在本发明中使用的半氟化烷烃（SFA）由至少一个非氟化烃段和至少一个全氟化烃段组成。特别有用的是根据通式F(CF2)n(CH2)mH具有被结合到一个全氟化烃段的一个非氟化烃段的SFA，或者是根据通式F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF具有被一个非氟化烃段分开的两个全氟烃段的SFA。

[0033] 本文所使用的另一命名系统是指上面提到的根据RFRH和RFRHRF分别具有两或三个分段的SFA，其中RF指全氟化烃段，RH指非氟化段。作为选择，所述化合物可分别被称为FnHm和FnHmFo，其中F表示全氟化烃段，H表示非氟化段，而n、m和o是各分段的碳原子数。例如，F3H3被用于全氟化丙基丙烷。此外，这种类型的命名系统通常被用于具有直链分段的化合物。因此，除非另有说明，否则，应假定F3H3表示1-全氟化丙基丙烷，而不是2-全氟化丙基丙烷、1-全氟化异丙基丙烷或2-全氟化异丙基丙烷。

[0034] 优选地，根据通式F(CF2)n(CH2)mH和F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF的半氟化烷烃具有3至20个碳原子范围内的分段大小，即n、m和o独立地从3至20的范围内进行选择。在本发明的语境中有用的SFA也在EP-A965334、EP-A965329和EP-A2110126（其文本公开内容被并入本文）中进行了描述。

[0035] 在另一实施方式中，半氟化烷烃是符合式RFRH的化合物，其分段RF和RH是直链的且每一个（但彼此独立地）具有3至20个碳原子。在另一具体实施方式中，全氟化分段是直链的且包括4至12个碳原子，和/或非氟化分段是直链的且包括4至8个碳原子。优选的SFA具体包括化合物F4H5、F4H6、F4H8、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10。目前最优选的用于实施本发明的是F4H5、F4H6、F4H8、F6H6和F6H8。

[0036] 任选地，乳剂的分散相可包括多于一种的SFA。这对组合SFA会是有益的，例如，以便实现特定的目标属性，比如用于特定活性成分的某个密度、粘度、或增溶能力。如果使用SFA的混合物，则进一步优选的是，该混合物包括F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10中的至少一者，特别是F4H5、F4H6、F6H6和F6H8中的一者。在另一实施方式中，该混合物包括选自F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10中的至少两个成员，特别是选自F4H5、F6H6和F6H8中的至少两个成员。在一些优选的实施方式中，全氟化合物不存在。

[0037] 液体SFA在化学和生理学上是惰性的、无色的和稳定的。其典型的密度范围从1.1至1.7g/cm3，且其表面张力可低至19mN/m。RFRH类型的SFA不溶于水，但也有些两亲性，具有与增加的非氟化分段的大小相关联的增加的亲脂性。再次地，为了实施本发明，应选择具有3
至少1.2g/cm的密度的SFA。

[0038] RFRH类型的液体SFA在商业上被用于张开和重新应用视网膜，作为玻璃体液替代物用于长期填塞（H.Meinert等人，欧洲眼科杂志，第10卷（3），第189-197页，2000年），以及作为在玻璃体-视网膜手术之后用于残余硅油的冲洗溶液。在实验上，它们也被用作血液代用品（H.Meinert等人，Biomaterials,Artificial Cells,andImmobilzation Biotechnology(生物材料、人造细胞和固定化生物技术)，第21卷（5），第583-95页，1993年）。这些应用已将SFA确立为生理耐受性良好的化合物。另一方面，SFA迄今还没有在已批准的药品中用作赋形剂。

[0039] 乳剂的分散相可包括其它成分，如一或多种有机稀释剂（例如，甘油三酸酯油）、渗透压稳定剂、着色剂、抗氧化剂（例如，α-生育酚）、或另一种鉴于预期的产品用途或掺入的活性成分（如果有的话）的潜在有用的化合物。在另一方面，分散相优选地不包括全氟化合物，如不包括全氟辛基溴化物或全氟萘烷。

[0040] 该组合物进一步包括表面活性剂。虽然半氟化烷烃表现出一定程度的两亲性，但本发明的组合物需要存在不是半氟化烷烃的表面活性剂。表面活性剂被选定并以能够在物理上稳定乳剂的量进行混合。要相信的是，表面活性剂存在于分散液滴和连续相的界面处，并任选地存在于连续相本身中。

[0041] 优选地，表面活性剂鉴于预期目的和给药途径是生理上可接受的。在优选实施方式之一中，至少一种表现出8或更高的HLB值的表面活性剂被掺入。在另一实施方式中，被掺入的表面活性剂表现出约12或更高的、或者约14或更高的HLB值。如本文所使用的，HLB值是指通常用来描述两性分子（如表面活性剂）亲水或亲脂程度的亲水-亲脂平衡值。HLB值可基于分子的不同区段的相对大小进行计算，如最初由W.Griffin所提出的（Classification of Surface-Active Agents by‘ HLB’，Journal of the Society of Cosmetic Chemists(化妆品化学家协会杂志)，1,311页，1949年）。

[0042] 表面活性剂可以是离子型的或非离子型的。在特定实施方式中，组合物包括优选地选自磷脂类的离子型表面活性剂。磷脂是由磷酸基团（赋予负电荷）组成的表面活性剂，磷酸基团在一侧上与诸如胆碱或乙醇胺之类的小的碱性残基（通常赋予正电荷）键合，且在另一侧与甘油或鞘氨醇键合。甘油残基被代表大部分磷脂分子的亲脂部分的两个脂肪酸残基脂化。

[0043] 在优选的磷脂中，有天然的、含水的和/或纯化的卵磷脂，比如来自鸡蛋或大豆的、通常包括高含量的磷脂酰胆碱的卵磷脂。此外，优选的是天然的、纯化的、合成的或半合成的磷脂酰胆碱，它们或者具有在其天然资源中存在或由水合作用产生的混合脂肪酸残基；或者如在例如二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、和二硬脂酰磷脂酰胆碱情况下的特定脂肪酸组合物。此外，可以使用从动物器官（比如肺）中提取的磷脂，例如包括在产品中的来自猪的肺磷脂。特别优选的表面活性剂是纯化的且任选地含水的从
鸡蛋或大豆中提取的卵磷脂。

[0044] 在替代的优选实施方式中，表面活性剂选自生理上可接受的非离子型表面活性剂种类。这种表面活性剂的例子尤其是包括：

[0045] -聚乙二醇化（pegylated）的甘油酯，如聚乙二醇（macrogol）-15-羟基硬脂酸脂（例如 HS15）、聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯-35（例如 EL）、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯-40（例如 RH40）、聚乙二醇-1000-甘油单月桂酸酯、聚乙
二醇-1000-甘油单硬脂酸酯、以及聚乙二醇-1000-甘油单油酸酯；

[0046] -聚乙二醇化的脂肪酸，如硬脂酸聚乙二醇脂400、硬脂酸40聚烃氧基酯、以及硬脂酸60聚烃氧基酯；

[0047] -聚乙二醇化的脂肪醇，如聚乙二醇月桂基醚、聚烃氧基20十六硬脂基醚（polyoxyl20cetostearylether）、以及聚烃氧基10油基醚；

[0048] -聚乙二醇化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、以及聚山梨酯80（例如 20/40/60/80）；以及

[0049] -聚氧乙烯和聚氧丙烯的三嵌段共聚物，如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。上述例子中，聚山梨酯是特别优选的。

[0050] 此外，也可将一种以上的表面活性剂掺入本发明的组合物中。例如，在连续相包含大量的盐或其它电解质的情况下，诸如卵磷脂等离子型表面活性剂和诸如聚山梨酯或泊洛沙姆等非离子型表面活性剂的组合对稳定乳剂会是有用的。

[0051] 在进一步的实施方式中，非离子型表面活性剂被选为于乳剂的连续相中包括氯化钠或另一种盐的组合物中的唯一的表面活性剂。在另一实施方式中，诸如卵磷脂或磷脂酰胆碱之类的离子型表面活性剂被选为唯一的表面活性剂，且乳剂的连续相基本上不含诸如氯化钠之类的盐。如果在这种情况下需要渗透剂，则这种试剂优选地选自非离子型的、生理上可接受的渗透剂，如糖类（例如葡萄糖）或糖醇（比如甘露糖醇或山梨糖醇）。

[0052] 发明人已发现的是，在上述关于分散相、连续相和表面活性剂的组分的选择所提供的指导的基础上，乳剂体系可通过物理上稳定的通用乳化系统进行制备。在本语境中，物理上稳定是指乳剂的滴径分布是稳定的而没有大的变化，特别是没有聚结（coalescence）。优选地，物理上的稳定性包括甚至在加热到例如乳剂被巴氏杀菌或消毒的温度情况下对大幅的粒径增长的抗性。从而，与现有技术的教导相反，本发明人已找到包括半氟化烷烃的即使在存在盐的情况下仍可热灭菌的O/W型乳剂。如本文所使用的，大幅的粒径增长可被理解为乳剂的平均滴径从初值增长到超过该值的约150％。

[0053] 本发明的组合物的平均滴径被理解为通过激光衍射或动态光散射所测得的z-平均滴径。它小于约1μm，但根据具体的产品应用，它也可被选择为小于约500nm，这在该组合物预期用于静脉注射或输注的情况下是优选的。根据进一步的实施方式，平均滴径分别上至约400nm，或上至约300nm，或从约150nm到约400nm。

[0054] 基于表现出这样的平均滴径的半氟化烷烃的乳剂可通过有或没有进行适应性改变的公知技术进行制备。例如，乳剂的组分可通过高纯均质化、高压均质化、超声波均质化、静态混合等被组合并乳化。值得推荐的是，首先分开准备将分别构成O/W型乳剂的分散相和连续相的亲水性和亲脂性溶液。表面活性剂和任选地任何进一步的亲水性添加剂可被溶解在用于连续相的合适辅料中，例如水或水性缓冲剂。类似地，用于分散相的组分，即选定的半氟化烷烃，连同与任何进一步的任选的化合物（如亲脂性或疏水性的原料药），可被作为溶液提供。随后，该两种溶液可被混合并均质化直到获得所希望的滴径分布。任选地，该混合物在均质化过程中被冷却。

[0055] 乳剂也可被装填到小瓶中或任何其它合适的容器中。如果需要无菌乳剂，则可通过无菌工艺从无菌成分制备乳剂。替代地，乳剂可通过具有例如约0.2μm的孔径的适当过滤器的过滤进行灭菌。在优选实施方式之一中，乳剂通过热进行灭菌，例如通过应用巴氏杀菌工艺，更优选地通过在例如121℃下高压灭菌。本发明的独有优点之一是，它提供了不仅在室温下而且在升高的温度下（比如在高压灭菌过程中）也物理稳定的乳剂。事实上，根据优选实施方式之一，本发明的组合物是无菌的，或是可热灭菌的。

[0056] 虽然杀菌在某些产品应用的环境中是一个重要的要求，特别是用于注射或眼内给药的产品，但它对确保该产品不会丧失其在使用过程中的微生物纯度也会是非常重要的。例如，美国食品和药物管理局（FDA）和疾病控制中心（CDC）要求在打开无菌容器以进行内容物的速发型胃肠外使用之后24小时的时间内，任何微生物的生长少于10倍。出乎意料地，本发明人已经发现的是，由本发明提供的乳剂不像例如含有甘油三酯油的常规乳剂那样支持微生物的生长。甚至在使用卵磷脂（也倾向于支持微生物的生长）作为乳化剂的情况下，对微生物生长的抗性也是明显的。因此，在优选实施方式之一中，本发明的组合物基本上不含任何防腐剂。在另一实施方式中，该组合物包括少量的防腐剂，但在没有半氟化烷烃的情况下不会防止微生物的生长的水平。

[0057] 该组合物中的分散相的含量将取决于预期的产品用途。例如，它可在从约1到约80wt％的范围内。半氟化烷烃的极好的生理耐受性的和通过本发明的乳剂所获得的高物理稳定性使得能制备和使用具有相当高数量（特别是50wt％及以上，或者甚至高于60wt％，如从约60wt％至约80wt％）的分散相的组合物。这样的高度浓缩的乳剂特别适合于作为可在使用前用特定的水性液体进行稀释的预浓缩液使用。此外，它们对于容纳大量的不溶于水的原料药或其它疏水性活性剂是有用的。这种乳剂也可被用于局部（例如，经皮）给药。

[0058] 本发明作为人用或兽用药物是特别有用的。基于半氟化烷烃的乳剂的分散相对于水难溶性、或疏水性，或亲脂性的活性药物成分是高度合适的载体。在优选实施方式之一中，该组合物包括至少一种以溶解的形式存在于分散相内的这样的活性成分。

[0059] 如本文所使用的，活性药物成分是在人或动物的疾病或病症的诊断、预防、处理、和/或治疗中有用的化合物或化合物的混合物。它也可被称为活性成分、活性剂、活性化合物、原料药，等等。

[0060] 此外，掺入该组合物的活性成分优选地是水难溶的。具体而言，其在水中的溶解度优选地不超过约1毫克/毫升。在其它优选的实施方式中，在水中的溶解度各自不高于约0.1毫克/毫升，或不超过约10微克/毫升。就输送这种活性成分而言，本发明是特别有用的，因为它允许有效剂量以相对较小的体积给药，这部分是由于半氟化烷烃的用于许多水难溶性原料药的高得惊人的增溶能力，以及由于乳剂的能配制包括大量分散相的组合物的高物理稳定性的有益效果。

[0061] 在具体实施方式中，该组合物包括选自全身麻醉剂种类的水难溶性的活性成分，其包括诸如丙泊酚和依托咪酯等候选化合物。特别优选的是丙泊酚，也称为2,6-二异丙基苯酚，其性质和用途已经在上面进行了描述。

[0062] 本发明人惊奇地发现，半氟化烷烃具有显著的溶解丙泊酚的能力。事实上，丙泊酚在很宽的温度范围内与某些高度优选的半氟化烷烃（如F4H5，F4H6和F6H8）是完全混溶的，或者其表现出非常高的溶解度。虽然以前表明半氟化烷烃对于某些亲脂性化合物会是有用溶剂，但这种超常水平的溶解能力对丙泊酚而言不能预计。凭借丙泊酚在半氟化烷烃中的高溶解度，提供具有高的强度（或丙泊酚的浓度）的可注射丙泊酚剂型现在是可行的，从而只需要低量的给药。这也将带来改善的耐受性，因为较低的给药量本身就意味着较低摄入量的赋形剂（如乳化剂）。此外，这些组合物不含甘油三酯油，因此不会表现出与甘油三酯相关联的缺点，该缺点包括导致高脂血症和胰腺炎的风险。

[0063] 根据本发明用于配制丙泊酚乳剂的优选半氟化烷烃特别包括化合物F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10。目前最优选的是F4H5、F4H6和F6H8。任选地，该组合物可包括一种以上的SFA。这对组合SFA可能是有用的，例如，以便实现特定的目标属性，如某个密度或粘度。如果使用SFA的混合物，则进一步优选的是，该混合物包括F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10中的至少一者，特别是F4H5、F4H6和F6H8中的一者。在另一实施方式中，该混合物包括选自F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10中的至少两个成员，特别是选自F4H5、F4H6和F6H8中的至少两个成员。

[0064] 为了确保安全和方便地配药和给药，本发明的组合物应具有从约0.1wt％至约50wt％范围内的强度（即丙泊酚浓度）。在进一步的实施方式中，该强度为约1wt％或更高，如至少约2wt％、5wt％、10wt％或20wt％。分散相中的丙泊酚浓度的范围可从1wt％上至
99wt％。在具体的实施方式中，分散相包含约10-50wt％的溶解在半氟化烷烃中的丙泊酚，如分别为约10wt％、20wt％、30wt％、40wt％、或50wt％。

[0065] 乳化剂优选的是具有经过验证的安全性的用于胃肠外使用的化合物。在某些实施方式中，在关于总体上根据本发明的基于半氟化烷烃的乳剂的上下文中，乳化剂按上面所述进行选择。在其他具体实施方式中，乳化剂选自卵磷脂、磷脂酰胆碱、聚山梨酯和泊洛沙姆。表面活性剂的量在考虑分散相在乳剂中的量的情况下进行选择。它的范围相对于分散相的重量可例如从约0.5wt％至约100wt％。在进一步的实施方式中，表面活性剂呈现为用量范围相对于分散相分别从约2wt％至约50wt％，或从约2wt％至约20wt％，或从约4wt％至约10wt％。在使用一种以上表面活性剂的情况下，该百分比涉及总的表面活性剂数量。

[0066] 丙泊酚乳剂可含有进一步的赋形剂，特别是在优选地基于水的连续相中。例如，优选的是，赋形剂或赋形剂的混合物被掺入以便确保该组合物的渗透压在生理上可接受的范围内，如分别在从约200至约500mOsmol/kg的范围内，或更优选地在从约250至约400mOsmol/kg的范围内，或从约280至约350mOsmol/kg的范围内。渗透压度可用生理上可接受的常用赋形剂（如氯化钠、葡萄糖之类的糖、甘露糖醇或山梨糖醇之类的糖醇等）进行调整。在出于此目的使用氯化钠或其它盐的情况下，表面活性剂或至少表面活性剂之一（如果使用了一种以上的表面活性剂）应选自非离子型表面活性剂种类。

[0067] 在进一步的优选实施方式中，一或多种赋形剂被掺入以保持丙泊酚组合物的pH在生理上可接受的范围之内。特别是，该组合物的pH可被调节为pH4至pH9，或更优选地在从pH5至pH8的范围内，如从pH6至pH7.5。为了调节和任选地缓冲pH值，生理上可接受的酸、碱、盐和它们的组合物都可以使用。用于降低pH值或作为缓冲液系统的酸性组分的合适的赋形剂是强无机酸，特别是硫酸和盐酸。此外，可以使用中等强度的无机酸和有机酸以及酸式盐，例如，磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、蛋氨酸、酸性磷酸氢钠或酸性磷酸氢钾、乳酸、葡糖醛酸等。然而，硫酸和盐酸是最优选的。适用于提高pH值或作为缓冲液系统的基本组分的特别是，矿物碱，如氢氧化钠或其它碱和碱土金属氢氧化物以及氧化物，例如特别是氢氧化镁和氢氧化钙、氢氧化铵和诸如乙酸铵之类的碱性铵盐、以及诸如赖氨酸之类的碱性氨基酸、诸如碳酸钠或碳酸镁之类的碳酸盐、碳酸氢钠、诸如柠檬酸钠之类的柠檬酸盐等。此外，容易得到的缓冲的、等渗的水溶液可被用作为制备连续相的基础。

[0068] 根据本发明的丙泊酚乳剂可像常规丙泊酚组合物那样以相同的方式为相同的目的进行使用，即用于全身麻醉的诱导和维持，或者用于镇静。该组合物优选地以无菌形式提供并被静脉注射或输注。

[0069] 在进一步的实施方式中，本发明的组合物被提供为具有高含量的分散相（分别如约40wt％或以上，或约50wt％或以上，或优选地至少约60wt％，或从约60wt％至小于约80wt％）的乳剂，且适合于用作用于用诸如HTK（组氨酸-色氨酸-酮戊二酸）溶液或UW（威斯康辛大学）溶液之类的水性器官保存液进行稀释的预浓缩液。半氟化烷烃表现出高的溶解能力和携带氧气能力，这使得这些化合物对器官或组织的保存极具吸引力。虽然半氟化烷烃本身与常规的水性器官保存液不混溶，但本发明所提供的乳剂在物理上高度稳定且与这样的溶液兼容。它们在使用前可以容易且方便地用这些溶液进行稀释以比如结合半氟化烷烃的有益效果和这些常规的器官保存液的有益效果。当然，将活性药物成分掺入拟用于器官或组织保存的浓缩的乳剂也是可行的。

[0070] 这样的组合物优选是无菌的，且适用于胃肠外给药。尤其是在稀释之后，它可以全身或局部地被给药给移植供体以用于局部缺血损伤的预处理和预防，或在体外使用以冲洗和保存同种异体移植物以便最小化冷藏损伤。

[0071] 也可考虑其它活性成分和产品应用。例如，该组合物可包括对皮肤或粘膜的疾病或病症的预防或治疗有用的水难溶性的活性成分，且适合于局部给药，例如经皮肤或粘膜（包括颊和舌下）。即使没有掺入任何特别活跃的药物成分，该组合物也可被用于美容目的，因为它表现出跟皮肤有关的极佳耐受性和良好的扩散行为。

[0072] 通过接下来的不是旨在限制本发明范围的实施例对本发明进行进一步的说明。

[0073] 实施例

[0074] 实施例1

[0075] 将10克丙泊酚溶解在10克F6H8中。将该混合物添加到水中的979.2克的水性葡萄糖溶液（5wt％）中的800毫克的S75（大豆卵磷脂，Lipoid AG公司）的溶液中并以2000rpm搅拌1小时。然后使用Avestin C3装置在长达1小时的连续工艺中以1100巴的压强通过高压均质化工艺制备乳剂。通过加入氢氧化钠溶液，将pH值调整至pH7.3-7.5。最终的乳剂被装填到小瓶中，在用氮覆盖后关闭并密封。接着，将小瓶在121℃下灭菌10分钟。

[0076] 平均滴径为212nm。令人惊讶的是，在23℃下，在最初的6个月储存期间，平均滴径显示没有显著增加。从这个批次中，根据欧洲药典6（Ph.Eur.6）测试了20瓶并发现是无菌的。

[0077] 实施例2

[0078] 将0.1克丙泊酚溶解在0.1克F6H8中。将该混合物添加到水中的9.784克的葡萄糖溶液（5wt％）中的16毫克的S75的溶液中并以2000rpm搅拌1小时。通过在冰冷却下以100％的振幅（Hilcher声波降解器，1/4英寸末梢）超声处理预乳剂持续240秒（1秒脉冲，1秒开断），乳剂形成。通过加入氢氧化钠溶液，将pH值调整至pH7.3-7.5。最终的乳剂被装填到小瓶中，在用氮覆盖后关闭并密封。接着，将小瓶在121℃下灭菌10分钟。

[0079] 实施例3

[0080] 以与实施例2基本相同的方式，由0.1克丙泊酚、0.5克F6H8和9.72克葡萄糖溶液（5wt％）中的80毫克的S75的溶液制备经灭菌的乳剂。

[0081] 实施例4

[0082] 以与实施例2基本相同的方式，由0.2克丙泊酚、0.2克F6H8和含有羟乙基哌嗪乙硫磺酸（10毫摩尔/升）的9.568克葡萄糖溶液（5wt％）中的32毫克的S75的溶液制备经灭菌的乳剂。

[0083] 实施例5

[0084] 以与实施例2基本相同的方式，由1克丙泊酚、1克F6H8和7.84克葡萄糖溶液（5wt％）中的160毫克的S75的溶液制备经灭菌的乳剂。

[0085] 实施例6

[0086] 以与实施例2基本相同的方式，由0.1克丙泊酚、0.3克F6H8和9.784克葡萄糖溶液（5wt％）中的16毫克的S75的溶液制备经灭菌的乳剂。

[0087] 实施例7

[0088] 以与实施例2基本相同的方式，由0.1克丙泊酚、0.8克F6H8、0.2克橄榄油（Sigma Aldrich公司）和9.792克葡萄糖溶液（5wt％）中的8毫克的S75的溶液制备经灭菌的乳剂。

[0089] 实施例8

[0090] 以与实施例2基本相同的方式，由0.1克丙泊酚、0.1克F6H8和9.784克葡萄糖溶液（5wt％）中的8毫克S75和8毫克油酸钠的溶液制备经灭菌的乳剂。

[0091] 实施例9

[0092] 以与实施例2基本相同的方式，由0.2克丙泊酚、0.2克F6H8和9.568克葡萄糖溶液（5wt％）中的32毫克S75和8毫克油酸钠的溶液制备经灭菌的乳剂。

[0093] 实施例10

[0094] 以与实施例2基本相同的方式，由0.1克丙泊酚、0.067克F6H8、0.033克F4H5和9.784克葡萄糖溶液（5wt％）中的16毫克的EPCS（Lipoid AG公司）的溶液制备经灭菌的乳剂。

[0095] 实施例11

[0096] 以与实施例1基本相同的方式，但附加地使用3毫克的染料专利蓝V，制备经灭菌的蓝色乳剂。

[0097] 实施例12

[0098] 以与实施例2基本相同的方式，由0.1克丙泊酚、0.01克α-生育酚、0.1克F6H8和9.792克葡萄糖溶液（5wt％）中的8毫克的S75的溶液制备经灭菌的乳剂。

[0099] 实施例13

[0100] 与USP32<51>的测试类同的抗菌防腐效果测试被实施。根据实施例1、3和4制备的样品瓶被接种大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和黑曲霉并在约22.5℃下进行培养。市场上获得的的样品作为对比例被测试。结果列于表1至表4中。

[0101] 表1

[0102]

[0103] 表2

[0104]

[0105] 表3

[0106]

[0107] 表4

[0108]

[0109] 令人惊讶的是，在乳剂包括半氟化烷烃的情况下，经过24小时和48小时的期间，菌落形成单位（cfu）的浓度没有增加反而有大幅下降。显然，根据本发明的乳剂不支持微生物的生长，反而以如同已添加有效量的抗菌防腐剂的方式进行抑制。相比之下，的样品在针对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的cfu/mL上表现出明显的增加。

[0110] 为了确定所观察到的本发明的乳剂中的对微生物的生长的抑制是否是受半氟化烷烃或丙泊酚的影响，利用葡萄糖溶液中不含丙泊酚、只含较高浓度（40wt％）的F6H8和S75的安慰剂乳剂重做测试。另外还测试了F6H8和F4H5的纯溶液。结果列于表5至表7且表明该不含丙泊酚的乳剂也能降低大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的浓度。如果是黑曲霉，可获得cfu浓度的初始下降，但在48小时后，它回到初始水平。只有白色念珠菌的浓度大大提高，可能是由于卵磷脂的存在所致。

[0111] 表5

[0112]

[0113] 表6

[0114]

[0115] 表7

[0116]

[0117] 实施例14

[0118] 乳剂基本上如实施例2进行制备且最终针对在存在和不存在人类血清的情况下它们对人类红细胞的溶血影响进行测试。乳剂的连续相由水性葡萄糖溶液（5wt％）组成。乳剂的其他成分列于表8中。简言之，磷酸盐缓冲盐水溶液中的人类红细胞的混悬液（suspension）的等分试样在微量滴定板中与测试样品和对比例的等分试样进行混合，并进一步地逐步进行稀释以获得稀释系列直至稀释到1/256。作为正控制，具有缓冲液的红细胞混悬液的类似稀释系列被制备，其中随后用表面活性剂溶液完全溶解红细胞。对于每一种稀释液而言，溶血的程度通过用分光光度法测量血红蛋白的光密度进行量化。

[0119] 结果发现，在没有血清的情况下，只有不含半氟化烷烃的从丙泊酚制备的乳剂（ST174）引起了显著的、浓度依赖的溶血作用。所有其他的乳剂组合物无论浓度如何均显示出没有或只有可以忽略不计的溶血作用（参见图1）。

[0120] 在存在血清的情况下，不含半氟化烷烃的丙泊酚乳剂（ST174）再次引起了显著的、浓度依赖的溶血作用，而包括半氟化烷烃的两种被测试的乳剂（ST245、ST311）则没有表现出溶血作用。这次也对进行了测试并表现出一些中等程度的溶血作用（参见图2）。

[0121] 表8

[0122]

[0123] 1S75的百分比涉及分散相的重量；所有其它的百分比涉及总的乳剂

[0124] 这些结果表明，基于根据本发明所提供的半氟化烷烃的丙泊酚乳剂表现出应该对应于优秀的耐受性情况（profile）的优异的血液相容性。这仍是丙泊酚本身显示出与红细胞的相容性差并导致显著的溶血作用的事实。显然，在本发明的组合物中的半氟化烷烃的含量提供了防护以免溶血作用。

[0125] 实施例15

[0126] 将含有具有1wt%的强度的F6H8的丙泊酚乳剂（批次代码为ST245，见表8）的镇静效果与在大鼠镇静模型中的的镇静效果进行比较。简言之，在i.v.注射每种剂型的对应于每千克体重10毫克丙泊酚的剂量之后观察并记录下面的参数连同发生的时间：
翻正反射的丧失（ta）、对捏脚趾（即疼痛）刺激的反应的丧失（tb）、激发阶段的开始（tex）、翻正反射的恢复（trr）。

[0127] 结果，在注射之后，相同的效果发生在相同的时间，且和受测乳剂之间关于激发阶段的开始和翻正反射的恢复的一些细微差别在统计学上没有显著性（参见图3）。

[0128] 实施例16

[0129] 将Wistar大鼠模型中静脉注射包括具有1wt%的丙泊酚强度的F6H8的丙泊酚乳剂（批次代码为ST129，见表8）之后的药代动力学与的药代动力学相比。如图4中所示，两种剂型的血浆浓度分布非常相似，只有一些在最大血浆浓度方面的细微差别，表明受测乳剂可以以类似的方式被用作无需剂量调整。

标题	发布/更新时间	阅读量
一种雾化式呼吸系统给药装置	2020-11-26	3
用于生产具有适于血管内给药的尺寸的干细胞的方法	2021-10-30	1
磁致热协同电助透皮给药器	2020-12-21	0
带防误操作给药系统的多腔容器	2020-11-17	0
药剂包装设备	2022-07-04	4
一种妇科用给药器	2020-10-12	3
肛门给药装置	2020-08-07	4
一种经皮给药治疗仪	2021-01-15	1
一种妇科治疗用宫颈给药器	2021-07-15	2
农药生产用纯净水供给系统	2021-08-15	2

包括半氟化烷烃的O/W型乳剂

包括半氟化烷烃的O/W型乳剂

背景技术

发明内容

具体实施方式

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：