用于治疗疼痛的含舒芬太尼的小量口腔跨粘膜剂型
阅读：0发布：2023-01-16
专利汇可以提供用于治疗疼痛的含舒芬太尼的小量口腔跨粘膜剂型专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且讨论了用于向个体 口腔 粘膜给予小量包含舒芬太尼的药物剂型的组合物、方法和系统。，下面是用于治疗疼痛的含舒芬太尼的小量口腔跨粘膜剂型专利的具体信息内容。
1.用于向个体口腔跨粘膜给药的剂型，包含：
约5μg-约100μg(mcg)的舒芬太尼和生物粘附材料，其中所述生 物粘附材料提供对所述个体口腔粘膜的粘附，且所述剂型的体积小于 30μl或质量小于30mg。
2.如权利要求1所述的药物剂型，其中所述剂型包含选自5mcg、 10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、 80mcg和100mcg的舒芬太尼剂量。
3.如权利要求1所述的剂型，其中所述剂型的质量小于10mg或 体积小于10μl。
4.如权利要求1所述的剂型，其中所述口腔跨粘膜给药是舌下给 药。
5.如权利要求1所述的剂型，其中所述口腔跨粘膜给药是颊给药。
6.如权利要求1所述的剂型，所述剂型的溶蚀时间是为从30秒 至最多选自5分钟、10分钟、15分钟和30分钟的时间。
7.如权利要求4所述的药物剂型，其中所述剂型的溶蚀在向所述 个体舌下给药后约6分钟-约25分钟内完成。
8.如权利要求4所述的药物剂型，其中所述剂型经由舌下途径有 效递送所述剂型中舒芬太尼总量的至少55％、至少60％、至少65％、 至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、 至少98％或至少99％。
9.如权利要求4所述的药物剂型，其中向个体单次舌下给予所述 剂型导致大于50％的生物利用率。
10.如权利要求4所述的剂型，其中向个体单次舌下给予所述剂 型导致大于60％的生物利用率。
11.如权利要求4所述的剂型，其中向个体单次舌下给予所述剂 型导致大于70％的生物利用率。
12.如权利要求4所述的剂型，其中向个体单次舌下给予所述剂 型导致大于80％的生物利用率。
13.如权利要求4所述的药物剂型，其中向个体单次舌下给予所 述剂型导致变异系数小于40％的AUCinf。
14.如权利要求4所述的药物剂型，其中向个体单次舌下给予所 述剂型导致变异系数小于40％的Tmax。
15.如权利要求4所述的药物剂型，其中舌下给予所述剂型后， 在Cmax和所述剂型中舒芬太尼的量之间存在线性关系。
16.如权利要求4所述的药物剂型，其中舌下给予所述剂型后， 在AUCinf和所述剂型中舒芬太尼的量之间存在线性关系。
17.如权利要求4所述的药物剂型，其中向个体重复舌下给予所 述剂型后，生物利用率大于向所述个体单次舌下给药后的生物利用率。
18.如权利要求4所述的药物剂型，其中重复舌下给药后的Tmax 和先前舌下给药的时间之间的差异，小于向个体单次舌下给药后的 Tmax。
19.如权利要求4所述的药物剂型，其中向个体重复舌下给予所 述剂型导致变异系数小于40％的Tmax。
20.如权利要求1所述的制剂，其中所述剂型选自锭剂、丸剂、 片剂、膜片和条带。
21.如权利要求20所述的剂型，其中所述剂型是片剂。
22.单剂量施药器(SDA)，包含权利要求1所述的剂型。
23.单剂量施药器(SDA)，包含权利要求9所述的剂型。
24.单剂量施药器(SDA)，包含权利要求17所述的剂型。
25.单剂量施药器(SDA)，包含权利要求18所述的剂型。
26.药物分配装置，包含权利要求1所述的剂型。
27.如权利要求26所述的药物分配装置，其中所述的药物分配装 置具有防止或者阻碍唾液或水分进入的构件以及锁定部件。
28.药物分配装置，包含权利要求9所述的剂型。
29.如权利要求28所述的药物分配装置，其中所述药物分配装置 具有防止或阻碍唾液和水分进入的构件以及锁定部件。
30.药物分配装置，包含权利要求17所述的剂型。
31.如权利要求30所述的药物分配装置，其中所述药物分配装置 具有防止或阻碍唾液和水分进入的构件以及锁定部件。
32.药物分配装置，包含权利要求18所述的剂型。
33.如权利要求32所述的药物分配装置，其中所述药物分配装置 具有防止或阻碍唾液和水分进入的构件以及锁定部件。
34.通过向个体给予权利要求4所述的药物剂型治疗疼痛的方法， 其中，舌下给予所述药物剂型后，在Cmax和所述剂型中舒芬太尼的量 之间存在线性关系。
35.通过向个体给予权利要求4所述的药物剂型治疗疼痛的方法， 其中向所述个体舌下给予舒芬太尼导致大于50％的生物利用率。
36.通过向个体给予权利要求4所述的药物剂型治疗疼痛的方法， 其中向所述个体单次舌下给予所述药物剂型，导致变异系数小于40％ 的Tmax。
37.通过向个体给予权利要求4所述的药物剂型治疗疼痛的方法， 其中向所述个体重复舌下给予所述药物剂型后，生物利用率大于单次 舌下给药后的生物利用率。
38.通过向个体给予权利要求4所述的药物剂型治疗疼痛的方法， 其中重复舌下给药后的Tmax和先前舌下给药的时间之间的差异，小于 向所述个体单次舌下给药后的Tmax。
39.通过向个体给予权利要求4所述的药物剂型治疗疼痛的方法， 其中向个体重复舌下给予所述药物剂型导致变异系数小于40％的 Tmax。
40.治疗疼痛的方法，包括将权利要求1所述的药物剂型置于口腔粘 膜上，其中所述药物剂型利用药物分配装置进行放置。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述口腔粘膜位于舌下间隙。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述口腔粘膜是颊膜。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述分配装置是手持的。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述药物剂型的放置是患者控 制的。
45.如权利要求40所述的方法，其中所述分配装置包含带有防止或 者阻碍唾液进入的构件和锁定部件的分配端。
46.如权利要求35所述的治疗疼痛的方法，其中所述给药后，所述 个体的疼痛缓解明显。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、爆发性 疼痛或手术后疼痛。
48.如权利要求37所述的治疗疼痛的方法，其中所述给药后，所述 个体的疼痛缓解明显。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、爆发性 疼痛或手术后疼痛。
50.如权利要求38所述的治疗疼痛的方法，其中所述给药后，所述 个体的疼痛缓解明显。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、爆发性 疼痛或手术后疼痛。
52.如权利要求40所述的治疗疼痛的方法，其中所述药物分配装置 是单剂量施药器(SDA)。
53.如权利要求41所述的治疗疼痛的方法，其中所述药物分配装置 是单剂量施药器(SDA)。
54.将生物粘附药物剂型置于个体舌下粘膜上的方法，包括：
(a)获得权利要求1所述的药物剂型；以及
(b)将所述药物剂型置于所述舌下粘膜上，其中所述药物剂型粘附于 所述粘膜。
55.如权利要求48所述的方法，其中所述放置在无装置的情况下进 行。
56.如权利要求48所述的方法，其中所述放置利用装置进行。
57.如权利要求50所述的方法，其中所述装置是单剂量施药器。
58.作为固体药物剂型向个体舌下给药的、生物粘附的、包含舒芬太 尼的制剂，包含：
(a)制药学上有效量的药物的无序混合物；以及
(b)生物粘附材料，所述生物粘附材料提供对所述个体口腔粘膜的粘 附，其中所述药物剂型的溶解不依赖pH。
59.如权利要求52所述的制剂，其中所述药物剂型的溶解不依赖pH 范围为约4-8的pH。
60.如权利要求52所述的制剂，其中所述制剂还包含硬脂酸。
61.如权利要求52所述的制剂，其中所述药物剂型选自锭剂、丸剂、 片剂、膜片和条带。
62.如权利要求55所述的制剂，其中所述药物剂型是片剂。
63.如权利要求52所述的制剂，其中所述制剂包含约0.0004％-约 0.04％的舒芬太尼，例如0.0005％，0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、 0.006％、0.008％、0.01％、0.012％、0.014％或0.016％的舒芬太尼。
引用的相关申请
本申请是2007年11月14日提交的美国专利申请序列号11/985,162 和2007年1月5日提交的美国专利申请序列号11/650,174的部分继续案， 特此将两者通过引用的方式全文并入。
发明领域
本发明涉及小量含舒芬太尼的药物剂型(small volume sufentanil-containing drug dosage forms)，以及用于向个体口腔跨粘膜给药 的方法和系统。
发明背景
口服剂型占市场上所有药物剂型的约80％。它们是无创的、易于给 药并且具有高度的患者依从性。然而，口服给药的治疗剂必须运输至胃 部和小肠，穿过胃肠(gastrointestinal，GI)粘膜吸收进入血液中。口服给药 后，药物吸收的效率由于GI道内的代谢以及肝脏中的首过代谢(first-pass metabolism)而处于低水平，导致不适于控制急性疾病的相对冗长的起效 时间(onset time)或不稳定吸收的特性。市场上大多数口服剂型经设计用于 GI送递。设计成经口腔粘膜送递的口服剂型相对较少。
口腔跨粘膜送递提供了许多优势，因为其提供了比口服送递更短的 达到最大血浆浓度(Cmax)的起效时间，特别是对于亲脂药物而言。这是因 为药物快速、直接和高效地穿过高度血管化的粘膜组织上皮细胞到达血 浆，因此迅速到达循环系统，从而避免较缓慢的、经常不充分且易变的 GI吸收。因此当快速起效、一致的Tmax和Cmax有利时，通过口腔粘膜送 递药物是有利的。
在口腔跨粘膜药物送递过程中，药物经过口腔的上皮细胞膜而吸收。 然而与口腔跨粘膜送递相关的关键风险常常是，由于唾液的连续产生、 回流和吞咽而使药物被吞咽的可能性增加。当所采用的剂型大到足以产 生显著的唾液反应而所述唾液反应反过来引起药物吞咽和/或剂型对口腔 粘膜粘附性(adherence)丧失时，这变得特别危险。
已经利用各种固体剂型如舌下片剂、药片、锭剂、锭剂棒 (lozenges-on-a-stick)、咀嚼用口香糖(chewing gums)以及口腔贴片经由口 腔粘膜组织送递药物。固体剂型，如锭剂和片剂，已经用于跨粘膜送递 诸如硝酸甘油舌下片(nitroglycerin sublingual tablets)的药物。
可再现且有效的药物送递技术是活跃的研究领域，特别是，当其应 用于受控物质例如象舒芬太尼这样的阿片样物质时。
相关领域未描述将舒芬太尼送递至口腔粘膜如舌下间隙(sublingual space)的固体药物剂型。
相对于给药的常规方式，如口服途径和静脉内途径，使用受控的口 腔跨粘膜药物分配系统，提供了许多优势，其中最重要的是，安全性提 高，其他优势是快速稳定的起效作用、比现有剂型更稳定且可预测的血 浆浓度以及更高且更稳定的生物利用率。
这特别是与疼痛的治疗有关，具体来说与急性(即手术后)、间歇性 和爆发性疼痛(breakthrough pain)有关。
因此，需要用于治疗疼痛的给予诸如舒芬太尼的阿片样物质的药物 剂型、方法和系统(如通过患者自控给药)，其中利用装置给予药物剂型， 所述装置提供经由口腔粘膜的安全且可控的药物送递，而使药物滥用和/ 或移用的可能性最小化。
本发明解决了这些需求。
发明概述
向个体单次舌下给予公开的舒芬太尼剂型导致下述一种或多种：大 于50％的生物利用率、变异系数(coefficient of variation)小于40％的 AUCinf、变异系数小于40％的Tmax、Cmax和剂型中舒芬太尼的量之间的线 性关系，以及AUCinf和剂型中舒芬太尼的量之间的线性关系。
向个体舌下重复给予公开的舒芬太尼剂型导致下述一种或多种：比 向个体单次舌下给药后的生物利用率更高的生物利用率；重复舌下给药 后的Tmax和先前舌下给药的时间之间的差异，所述时间小于向个体单次 时下给药后的Tmax；以及变异系数小于40％的Tmax。
公开的舒芬太尼剂型在治疗疼痛的方法中具有用途。
公开了用于将舒芬太尼剂型放置于舌下间隙的分配装置在治疗疼痛 方法中的用途，其中，放置/给药可以是患者自控的。
公开的手持分配装置包括一个或多个下列部件(features)：具有分配端 (dispensing end)的壳体(housing)，该分配端具有防止或阻碍唾液进入的构 件(means)；锁定部件(lock-out feature)；使用者识别部件(identification feature)；经设置容纳一或多个药物剂型的一次性药筒。
锁定部件可以以最少20分钟的间隔提供重复的舒芬太尼舌下给药。
药筒可以提供智能药筒识别系统，包括药筒上的物理键入部件 (physical keyed feature)、光检测部件或模式、药筒上的条形码、药筒上的 磁性标签、药筒上的RFID标签、药筒上的电子微芯片或其组合。
附图简要说明
图1是舌下给予健康人类志愿者2.5、5、10以及20mcg(每10分钟 5mcg，4剂)舒芬太尼剂型(缓慢-溶蚀)后，舒芬太尼血浆浓度平均值±标准 差(SD)与时间的示意图。
图2是舌下给予健康人类志愿者2.5、5、10或4×5mcg舒芬太尼剂 型(缓慢-溶蚀)后，Cmax(平均值±SD)与舒芬太尼剂量的线性的示意图。
图3是舌下给予健康人类志愿者2.5、5、10或4×10mcg舒芬太尼剂 型(缓慢-溶蚀)后，AUCinf(平均值±SD)与舒芬太尼剂量的线性的示意图。
图4是与静脉内(IV)10分钟输注5mcg舒芬太尼相比，每隔10分 钟重复舌下给予健康人类志愿者4次5mcg舒芬太尼剂型(缓慢-溶蚀)后， 舒芬太尼血浆浓度(平均值±SD)与时间的示意图。
图5A和图5B是在12小时(图5A)或2.5小时(图5B)的时间段内每隔 10分钟重复舌下给予健康人类志愿者4×5mcg舒芬太尼剂型(缓慢-溶蚀) 后，所观察和预测的舒芬太尼剂型血浆浓度(平均值±SD)与时间的图示。
图6是舌下给予健康人类志愿者10、40(每20分钟10mcg，4剂)和 80mcg舒芬太尼剂型(更快-溶蚀)后，舒芬太尼血浆浓度(平均值±SD)与时 间的示意图。
图7A和图7B是在12小时(图7A)或2.5小时(图7B)时间段内每隔 20分钟重复舌下给予健康人类志愿者4×10mcg舒芬太尼剂型(较快-溶蚀) 后，所观察和预测的舒芬太尼血浆浓度(平均值±SD)与时间的示意图。
图8是舌下给予健康人类志愿者10、4×10或80mcg舒芬太尼剂型(更 快-溶蚀)后，Cmax(平均值±SD)与舒芬太尼剂量(mcg)的线性的图示。
图9是舌下给予健康人类志愿者10、4×10或80mcg舒芬太尼剂型(更 快-溶蚀)后，AUCinf(平均值±SD)与舒芬太尼剂量的线性的示意图。
图10A和图10B是每隔20分钟重复舌下给予10mcg剂量的舒芬太 尼(图10A)或每隔20分钟重复舌下给予10mcg剂量的舒芬太尼(图10B) 后，通过叠加预测的稳定态舒芬太尼血浆浓度与时间的图示。
图11A-11E是示例性的分配装置的示意图，其中所述装置经设计向 治疗中的患者的口腔粘膜送递药物剂型。图11A-11E图解完整药物分配 装置11的进程(progression)(图11A)；药物分配装置(11B)的可再次使用的 头部(head)13和一次性主体(body)15；药物分配装置(图11C)的可再次使 用的头部13、一次性主体15和药筒17、分配按钮23以及鼻状体 (proboscis)31；药物分配装置11的各个方面，包括可再次使用的头部13、 一次性主体15和药筒17、鼻状体31以及打开该装置的闩(latch)19、毂锁 (hub lock)21、远端密封件(distal seal)33、35以及动力耦合器(power train coupling)25(图11D)；以及重新组装的完整的药物分配装置11(图11E)。
图12是示例性分配装置的示意图，显示经设计阻断或阻碍唾液和水 分进入的部件。优选的实施方案包括具有护罩(shroud)29的分配头 (dispensing tip)，该分配装置具有一个或多个：擦拭密封件/阀(wiping seal/valve)33、35、吸收垫(absorbent pad)39、推杆(pushrod)51、干燥室/ 水分流通通道43、通道内的干燥剂45、含有剂型67的药筒17以及药筒 内的干燥剂47。
图13A和13B是分配头示例性几何排列的示意图。
图14A-14D是分配装置11示例性鼻状体31的示意图，其中鼻状体 31具有S形的53以及包含护罩29和阀。鼻状体保护阀免遭来自舌和其 他粘膜的水分和唾液的进入，并为剂型离开装置而不粘附于湿润的远端 阀或护罩区提供空间。当从口腔间隙中移除装置时，为了减轻剂型的拖 滞，鼻状体也包含缺口/凹陷(cut-out/relief)55。阀与鼻状体一起起作用， 控制唾液和水分的进入，以及辅助送递剂型。
图15A-15D提供了一系列示例性装置使用的流程图，显示在装置使 用过程中，推杆/片剂(push rod/tablet)相互作用的阶段，其中图15A表示 装载性能；图15B表示校准性能；图15C表示分配性能；以及图15D表 示拆卸性能。
图16是示例性装置的示意图，展示装置使用过程中，推杆/片剂相互 作用的阶段。在图16中，显示了推杆51、剂型67、运送片剂(shipping tablet)69、弹簧73以及位置传感器71。在使用过程中，推杆51在也显示 于图16中的位置57、59、61、63、65以及67之间移动。
图17是结构连接示意图，说明可包括于药物分配装置或系统中的各 种组件，包括具有独立药物分配装置头部13、药物分配装置主体15、药 筒17、便携式对接FOB(portable docking FOB)113、患者FRID标签115 以及基站(base station)117的装置。
图18A，说明药物分配系统中通讯的一个方面的结构图，所述药物 分配系统RFID标签、药物分配装置、基站/底座(base station/dock)以及医 护人员(healthcare provider)的个人计算机。
图18B是说明药物分配系统中通讯的另一方面的结构图，所述药物 分配系统包括FRID标签、药物分配装置、便携式对接FOB、基站和医 护人员的个人计算机。
图19A和B是示例性单剂量施药器的示意图。
图20A-20C是一种类型的单剂量施药器和其在向个体送递剂型中用 途的图解。
图21A-21F是6种其他单剂量施药器的图解。
图22是多剂量施药器的图解，其中在使用之前，贮备多个单剂量施 药器。
图23A-23C其他单剂量施药器和多剂量施药器实施方案的图解。
图24A-24B是图解单剂量施药器一实施方案使用的两个阶段。
图25A-25D单剂量施药器(single dose applicator，SDAs)其他实例的示 意图。
图26A-26D是多剂量施药器或在使用前储存多个SDAs的容器以及 使用SDAs舌下给予药物剂型的示意图。
发明的详细描述
I.介绍
提供了用于口腔跨粘膜如舌下给予含舒芬太尼的小量剂型的组合 物、方法、系统、试剂盒以及药物分配装置。口腔跨粘膜给予剂型，使 唾液反应最小化，因而使药物向GI道的送递最小化，以致大多数药物得 以穿过口腔粘膜送递。小量剂型具有促进向口腔粘膜粘附的生物粘附特 性，因而使由于吞咽而导致的消化和低效率送递风险最小化。
请求保护的小量包含舒芬太尼的剂型，其中的一些实施方案也称为 “舌下舒芬太尼NanoTabsTM(Sublingual Sufentanil NanoTabsTM)”，与目前 可用的疼痛疗法相比，在安全和效率方面都提供了许多优势。
下述公开的内容提供了组成本发明的剂型、药物分配装置、方法、 系统和试剂盒的描述。并未将本发明限制于本文所述的具体剂型、装置、 方法、系统、试剂盒或医学状态，因为，它们当然可以变化。也可以理 解的是，本文所用的术语，仅是出于描述具体实施方案的目的，并非意 图限制本发明的范围。
必须指出，如本文以及附加的权利要求所用的，单数形式“a”、“and” 以及“the”包括复数含义，除非上下文另有明确说明。因此，例如，“药 物制剂”的含义包括多个此类制剂，“药物送递装置”的含义包括包含药 物剂型的系统以及用于容纳、储存和送递此类剂型的药物送递装置。
除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语通常与本发明所属 技术领域的普通技术人员通常所理解的具有相同的含义。尽管与本文所 述的相似或等同的任何方法、装置以及材料都可以用于实施和检验本发 明，但是目前描述的是优选的方法、药物送递装置和材料。
仅提供了本发明申请日之前的本文所讨论的出版物的公开内容。在 本文中，无任何内容可以解释为，承认本发明由于在先发明而无资格居 先于此类公开的内容。
II.定义
术语“活性剂(active agent)”或“活性的(active)”在本文中可以与“药 物(drug)”交换使用，意指任何治疗性的活性剂。
本文所用术语“粘附(adhere)”涉及与表面如粘膜表面接触并保留于 该表面而无需应用外部力量药物剂型或制剂。术语“粘附”并非意图暗 示任何程度的胶着(sticking)或结合，也不是意图暗示任何程度的持久性。
本文所用术语“镇痛药(analgesic drug)”包括舒芬太尼或舒芬太尼同 类物以及包含一种或多种治疗性化合物的制剂，所述同类物如阿芬太尼 (alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、洛芬太尼(lofentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、 瑞芬太尼(remifentanil)、曲芬太尼(trefentanil)或米芬太尼(mirfentanil)。使 用短语“舒芬太尼或同类物”并非意图限于仅使用这些所选的阿片样物 质化合物的一种或者包含仅一种这些所选的阿片样物质化合物。此外， 仅提及舒芬太尼或仅提及一种所选的舒芬太尼同类物，例如提及阿芬太 尼应当理解为，仅是适于根据本发明方法送递的药物的实例，并非以任 何方式进行限制。
本文所用术语“AUC”意指“曲线下的面积(area under the curve)”， 在血浆药物浓度与时间的图表中，也称为“AUCinf”。通常给出零时间间 隔到无限的AUC，然而，显然对于患者而言不能将血浆药物浓度测量为 “到无限”，因此用数学公式由数量有限的浓度测量值来评估AUC。
AUCinf＝AUCt+Clast/λz，其中Clast是最后的血浆浓度。
在实践的意义上，AUCinf表示身体吸收的药物的总量，与吸收速率 无关。当试图测定相同剂量的两种制剂是否向身体释放相同剂量的药物 时，其是有用的。与静脉内给予相同剂量的AUCinf相比，跨粘膜剂型的 AUCinf起测量生物药效率的基础的作用。
本文所用术语“生物粘附”指对生物表面包括粘膜的粘附。
本文所用术语“生物利用率”或“F”意指“百分比生物利用率”， 且表示与相同药物静脉内给药相比，从检测物品(test article)中吸收的药物 的份额(fraction)。其由经由既定途径送递后检测物品的AUCinf与静脉内 给药后相同药物的AUCinf来计算。通过下述公式测定舌下给药的绝对生 物利用率。
F(％)＝AUCinf舌下/AUCINFIV×剂量IV/剂量舌下
本文所用术语“爆发性疼痛”是瞬时爆发的中度到重度疼痛，其发 生于以别的方式可控的疼痛背景下。在短时间内，短至1或2分钟或长 至30分钟或更多，“爆发性疼痛”可以是剧烈的。
本文所用术语“药筒”涉及经设置容纳一个或多个药物剂型通常最 多200个药物剂型的一次性药筒。药筒可以包含具有药筒上的物理键入 部件、药筒上的条形码、药筒上的磁性标签、药筒上的RFID标签、药筒 上的电子微芯片或其组合的智能药筒识别系统。药筒还可以包含一或多 个运输片剂，其中在分配剂型前，分配至少一个运输片剂。
本文所用术语“Cmax”意指给予药物后所观察的最大血浆浓度。
本文所用术语“同类物”指共有化学结构的许多变体或构型中的一 种。
术语“崩解(disintegration)”在本文中与“溶蚀”交换使用，意指剂 型分解所经过的物理过程，并且其仅与剂型的物理完整性相关。这可以 以许多不同的方式发生，包括分裂成更小的碎片，并最终成为细微的和 大的颗粒，或可选地，由外到里溶蚀，直到剂型消失。
本文所用术语“溶解”意指这样一种过程，即通过该过程，在体外 溶剂或者体内生理液如唾液存在的情况下，从片剂中溶解活性成分，而 与释放、扩散、溶蚀或溶蚀和扩散的组合的机制无关。
术语“分配装置”、“药物分配装置”、“分配器”、“药物分配器”、“药 物剂量分配器(drug dosage dispenser)”、“装置”以及“药物送递装置”在 本文中交换使用，指分配药物剂型的装置。分配装置提供了在剂型中配 制的药物活性物质(例如，诸如舒芬太尼的阿片样物质)的可控且安全的送 递。装置适合诸如锭剂、丸剂、片剂、胶囊、膜片(membrane)、条带(strip)、 液体、贴片(patch)、薄膜(film)、凝胶(gel)、喷雾(spray)或其他形式的剂 型的存储和/或送递。
本文所用的有关装置的术语“分配端”意指装置的一部分，所述部 分包含鼻状体和护罩，其作用是向个体的口腔粘膜送递药物剂型。
术语“药物”、“药物(medication)”、“药物活性剂”、“治疗剂”等在 本文中交换使用，通常指改变动物的生理机能并可以通过口腔粘膜途径 有效给予的任何物质。
术语“溶蚀时间”指固体剂型分解直到该固体剂型消失所需的时间。
术语“FOB”指小型便携式手持电力对接装置，其协同药物分配装 置用来上载数据、下载数据、控制药物分配装置的使用、控制药物剂型 的使用或提高药物分配装置的用户界面，或相反改变该界面。FOB可以 以有线或无线的方式与药物分配装置通讯或对接。可以使FOB适合连接 于绳索，以便允许FOB悬挂于诸如医师或护理者(care giver)的卫生保健 专业人员的脖子上，特别是在医院环境中。药物分配装置可以经由FOB 与医师或护理者通讯。
本文所用术语“制剂(formulation)”和“药物制剂”指，含有至少一 种药物活性物质的物理组合物，其可以以许多剂型中的任意一种提供， 用于送递于个体。剂型可以以锭剂、九剂、胶囊、膜片、条带、液体、 贴片、薄膜、口香糖、喷雾或其他形式，提供给患者。
术语“形成水凝胶的制剂(hydrogel-forming preparation)”意指，在很 大程度上无水的固体制剂，其一旦与含水溶液接触，如体液以及特别是 口腔粘膜的体液，便以原位形成水合凝胶(hydrated gel in situ)的形式吸收 水。凝胶的形成遵循独特的崩解(或溶蚀)动力学，同时允许随着时间的过 去释放治疗剂。另外，术语“形成水凝胶的制剂”描述在很大程度上无 水的固体制剂，其一旦与体液以及特别是口腔内的体液接触，则转变为 释放药物的薄膜。此类薄膜增加了药物释放和吸收所用的表面积，因此 能更快地吸收药物。
本文所用术语“锁定部件”涉及提供“锁定时间(lock-out time)”的 装置的部件。
本文所用术语“锁定时间”时间段，在该时间段内，装置不允许药 物使用，即在“锁定时间”内，不能分配剂型。“锁定时间”可以是可设 置的、固定的时间间隔、预定的间隔、预定的可变间隔、由算法测定的 间隔或从远端计算机或对接站(docking station)传达至装置的可变间隔。
本文所用术语“LogP”意指辛醇和水之间未离子化的化合物的平衡 浓度比值的对数。P也称为“辛醇-水分配系数”，并起量化给定药物化学 特征的疏水性和亲脂性手段的作用。
本文所用术语“粘膜粘附(mucoadhesion)”，指对粘液如口腔内的粘 液所覆盖的粘膜的粘附，且其可以与指对任何生物表面粘附的术语“生 物粘附”交换使用。
术语“粘膜(mucosal membrane)”通常指生体内粘液包被的任何生物 膜。通过口腔粘膜吸收，特别有利。因此，口腔粘膜吸收，即颊、舌下、 牙龈以及腭吸收是特别考虑的。
本文采用术语“粘膜库(mucosal-depot)”的最广泛含义，指粘膜内或 恰好粘膜下的药物活性物质的库存(reservoir)或或储备(deposit)。
本文所用术语“无序颗粒混合物”或“无序混合物”涉及制剂，其 中对于药物活性剂、和生物粘附材料或粘附促进剂或其他的配制成分而 言，该混合物是无序的。另外，该术语还涉及通过包括干混合的过程制 备的任何制剂，本文使用该术语，其中不是将药物颗粒均一地分布于更 大载体颗粒(carrier particles)的表面。这种“无序”混合可以包括以无序 的方式干混合颗粒，其中对于加入/混合具体赋形剂与生物粘附材料或生 物粘附促进剂和/或崩解剂的顺序无要求。此外，在无序混合过程中，对 药物颗粒的大小无限制。药物颗粒可以大于25μm。另外，“无序混合物” 包括任何混合过程，在该过程中，主要载体颗粒(primary carrier particles) 不在内部并入崩解剂。最后，“无序混合物”可以通过任何“湿法混合” 过程制备，所述湿法混合过程即在混合过程中加入溶剂或非溶剂的过程， 或者以溶液或悬浮液的形式加入药物的任何混合过程。，
本文所用术语“可操作地连接的”意指将组件提供与装置中，以便 按意图发挥作用，实现目标。例如，记忆装置可操作地连接CPU，后者 进一步可操作地连接释放机构(release mechanism)意指，一经激发，CPU 便与记忆装置通讯，检查药物送递的状态或历史，并且随后与释放机构 通讯(如经由螺线管和开关)，释放和分配药物；本文所用术语“阿片样物 质未实验的患者(opioid patient)”涉及在数周至数月的时段内没有重 复给予阿片样物质的患者。
本文所用术语“阿片样物质耐受患者”意指特征为由于长期给，药 阿片样物质的效果(如镇痛、恶心或镇静)降低的生理状态。阿片样物质是 具有与包含鸦片或其衍生物的那些物质类似的镇痛、镇静和或催眠效果 的药物、激素或其他化学物质。如果逐渐形成镇痛耐受性，则增加阿片 样物质的剂量以达到相同水平的镇痛。这种耐受性可能不会延伸到副作 用，随着剂量的增加，可能无法充分地忍受副作用。
术语“口腔跨粘膜剂型”和“药物剂型”在本文中可以交换使用， 并且指含有药物活性物质如诸如舒芬太尼的药物的剂型。口服剂型用于 通过口腔粘膜的方式向循环系统送递药物活性物质，且通常是“舌下剂 型”，但在某些情况下，可以使用其他的口腔跨粘膜途径。该剂型提供穿 过口腔粘膜送递药物活性物质，并且通过控制配方，可以实现定时释放 药物活性物质。该剂型包含药学上可接受的赋形剂，并且可以称为 NanoTabTM，美国专利申请序列号11/650,174对此有详述。该剂型包含制 剂，所述制剂既不是泡腾片也不包含粘附于载体颗粒表面的药物微粒的 基本上无水的有序混合物，其中所述载体颗粒比药物的微粒大的多。
本文所用术语“口腔跨粘膜药物送递”和“口腔跨粘膜给药”指基 本上经由口腔跨粘膜途径而不经由吞咽随后GI吸收发生的药物送递。其 包括经由颊、舌下以及齿龈跨粘膜区。
术语“鼻状体”与术语“分配头”、“送递头”交换使用，指向口腔 粘膜(如舌下间隙)送递剂型的药物剂型分配器的分配和/或定位头。
术语“射频识别装置(radio frequency identification device)”或“RFID” 用来指自动化的识别方法，所述方法依赖于利用称为RFID标签的装置储 存并远距离取回数据，其中为了利用无线电波进行识别，将RFID应用于 或并入产品或人。一些标签可以从几米外和读者视线外读取。
术语“可替换药筒”或“一次性药筒”用来指容纳药物剂型的药筒， 其通常经配制容纳最多200个药物剂型，其中药筒经设计即用即弃。
本文所用术语“运输片剂”涉及与含有药物的剂型大小和形状相同 但不包含药物活性物质的“预置(initialization)”或“运输”片剂。“运输 片剂”可以包含不含有药物活性物质的安慰剂剂型，或可以由塑料或其 他材料制成。其是在插入分配装置后第一个从新药筒中分配的物品。装 置具有区分运输片剂和含有药物活性物质的剂型的构件。
术语“护罩”用于描述装置分配端的部分或全部覆盖物，其保护送 递口(delivery port)免于与口腔内的唾液或其他水分接触，并在装置、口腔 粘膜和舌之间形成屏障，具有用于剂型送递的凹陷(relief)和使唾液进入或 水分进入最小化或将其排除的疏水或亲水内部。“护罩”由接触阀区和剂 型的口腔粘膜形成屏障，辅助剂型分配并阻碍剂型对鼻状体的粘附。鼻 状体具有圆形的内表面或其他的表面形状，使剂型不能粘附于鼻状体。 鼻状体限制舌或口腔粘膜与剂型分配区接触的能力，由此控制唾液接触 和进入。
术语“个体”包括期望治疗病症的任何个体，通常是哺乳动物(如人、 犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、有蹄类动物等)、成人或儿 童。术语“个体”和“患者”在本文中可以交换使用。
本文所用术语“包括药物剂型和分配装置的系统”指送递和/或监控 药物给予的药物分配系统。所述系统可以用于监控和送递药物活性物质， 例如，诸如舒芬太尼的阿片样物质，其中，送递的药物的量、相应的效 率以及安全性都比当前可用的系统提高了。所述系统可以具有比当前可 用的系统提供安全性改善、便于操作的一个或多个部件，包括防止未经 授权使用储存的药物的部件、剂量锁定部件、为可控的药物使用识别个 别使用者的构件、剂量计算部件、保留剂量送递信息的记忆构件，以及 与使用者、药筒或诸如计算机的另一个装置进行双向信息交换的界面。
本文使用术语“小量药物剂型”或“小量剂型”涉及体积小于100μl 的和质量小于100mg的小量剂型。具体来说，剂型的质量小于100mg、 90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、29mg、28mg、27mg、 26mg、25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、 16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、 6mg或5mg，或体积小于100μl、90μl、80μl、70μl、60μl、50μl、40μl、 30μl、29μl、28μl、27μl、26μl、25μl、24μl、23μl、22μl、21μl、20μl、 19μl、18μl、17μl、16μl、15μl、14μl、13μl、12μl、11μl、10μl、9μl、8μl、 7μl、6μl或5μl。“剂型”可以具有或可以不具有生物粘附特征，并且一 旦与含水溶液接触，便可以形成水凝胶。
“剂型”可以用于送递可按照经由小量剂型给药的量即 0.25μg-99.9mg、1μg-50mg或1μg-10mg的量通过口腔跨粘膜途径给药的 任何药物。
本文所用术语“小量含舒芬太尼的药物剂型”涉及含有舒芬太尼剂 量的小量剂型，所述舒芬太尼剂量选自约2mcg(micrograms，微克)-约 200mcg舒芬太尼，如5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、 50mcg、60mcg、70mcg、80mcg或100mcg舒芬太尼。
本文所用术语“固体剂型”或“固体药物剂型”涉及为固体例如锭 剂、丸剂、片剂、膜片或条带的小量剂型。
术语“舌下”按照字面意义指“在舌之下”，指以经由舌下的血管而 不是经由消化道快速吸收药物活性物质的方式经由口给予药物剂型。吸 收通过高度血管化的舌下粘膜发生，并允许药物活性物质更直接地进入 血液循环，提供不受GI影响的直接全身给药。
本文所定义的术语“终末半衰期(terminal half-life)”或“t1/2[h]”计 算为In(2)/λZ(定义为时间与对数浓度曲线的线性衰退评估的一级终末速 率常数(first order terminal rate constant)，并也在重复剂量研究中，最后一 次用药后测定。
本文所用术语“Tmax”意指所观察的最大血浆浓度的时间点。
本文所用术语“Tonset”意指所观察的“起效时间”，表示血浆药物浓 度达到所观察的最大血浆浓度即Cmax的50％所需的时间。
术语“治疗有效量”意指有效促进理想的治疗效果如疼痛缓解的治 疗剂的量或治疗剂送递速率(如随时间的量)。准确的理想治疗效果(如疼 痛缓解的程度，疼痛源的减轻等)，通常根据待治疗的状态、个体的耐受 性、待给予的药物和/或药物制剂(如治疗剂(药物)的效能、制剂中药物的 浓度等)以及本领域普通技术人员所理解的多种其他因素而变化。
术语药物的“跨粘膜”送递的意思，包括穿过或通过粘膜的所有形 式的送递。
III.药物剂型
与意图将药物送递于口腔的常规的、较大的剂型相比，请求保护的 小量口腔跨粘膜使唾液反应降低。
口腔跨粘膜药物送递的优选位点是舌下区域，尽管在某些实施方案 中，将剂型放置于颊内或粘附于口的顶部或齿龈是有利的。
与传统口服剂型以及其他口腔跨粘膜剂型相比，剂型提供了更高百 分比(量)的药物经由口腔粘膜送递，经由胃肠(GI)道送递相应减少。
通常，在药物送递期，剂型适于粘附于口腔粘膜(即是生物粘附的)， 并且直到大多数或所有药物已从剂型中送递至口腔粘膜。
具体来说，剂型的质量小于100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、 50mg、40mg、30mg、29mg、28mg、27mg、26mg、25mg、24mg、23mg、 22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、 12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg或5mg或体积小于100μl、 90μl、80μl、70μl、60μl、50μl、40μl、30μl、29μl、28μl、27μl、26μl、 25μl、24μl、23μl、22μl、21μl、20μl、19μl、18μl、17μl、16μl、15μl、 14μl、13μl、12μl、11μl、10μl、9μl、8μl、7μl、6μl或5μl。
在优选的实施方案中，请求保护的剂型的质量小于30mg和体积小于 30μl。
剂型通常具有生物粘附特性，且一旦与含水溶液接触便可以形成水 溶胶。
剂型通常具有约6分钟或最多25分钟的溶蚀时间，然而，溶蚀时间 可以变化。具体来说，剂型通常具有约5分钟、6分钟、7分钟、8分 钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分 钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟、21分钟、22分 钟、23分钟、24分钟或25分钟的溶蚀时间。
通常，在给予个体口腔粘膜的剂型中，药物活性物质总量的至少 55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、 至少90％、至少95％、至少98％或至少99％是经由口腔跨粘膜途径吸收 的。
一般来说，剂型可以具有任何形状，其实例包括具扁平面、凹面、 凸面的圆盘，椭圆形，球形，具有三个或多个边以及平面、凹面或凸面 的多边形。剂型可以是对称的或不对称的，并且可以具有允许可控的、 便利的、容易的储存、处理、包装或用药的特征或形状。
口腔跨粘膜送递是简单的、无创的，并且可由护理者或者患者以不 适感最小的方式完成。用于口腔跨粘膜送递的剂型可以是固体或非固体。 在一个优选的实施方案中，剂型是与唾液接触后变成水溶胶的固体。在 另一个优选的实施方案中，剂型是与唾液接触后溶蚀而不形成水溶胶的 固体。
通常，药物活性物质的口腔跨粘膜送递利用固体剂型如锭剂或片剂 实现，然而，液体、喷雾、凝胶、口香糖、粉剂和薄膜等也可以使用。
对某些药物而言，如经由GI道具有很差的生物利用率的药物，例如， 诸如舒芬太尼的亲脂性阿片样物质，口腔跨粘膜送递是比GI送递更有效 的送递途径。对于亲脂性药物而言，口腔跨粘膜送递比口服GI送递具有 更短的起效时间(即从给药到治疗效果的时间)，并提供了更好的生物利用 率和更稳定的药物动力学。
请求保护的小量药物剂型适于减少唾液反应，因而减少被吞咽的药 物的量，由此，经由口腔粘膜向个体送递大量药物。请求保护的药物剂 型提供了舒芬太尼经由口腔粘膜的有效送递，以及治疗窗(therapeutic window)内稳定的血浆水平。
制备请求保护的剂型的制剂以及它们的制备方法，描述于美国专利 申请序列号11/825,251和11/650,227中。示例性的制剂是生物粘附的， 并且包含约0.0004％-约0.04％的舒芬太尼，例如0.0005％、0.001％、 0.002％、0.003％、0.004％、0.006％、0.008％、0.01％、0.012％、0.014％ 或0.016％的舒芬太尼。通常，制剂包含(a)药学上有效量药物的无序混合 物；(b)提供向个体口腔粘膜粘附的生物粘附物质；以及(c)硬脂酸，其中 包含制剂的剂型的溶解独立于pH，例如约4-8的pH范围内。
用于本发明制剂中的药物活性剂的特征是，介于0.006和3.382之间 的辛醇-水分配系数的对数(Log P)。
用于口腔跨粘膜送递的本发明的药物剂型可以是固体或非固体。在 一个优选的实施方案中，剂型是与唾液接触后转变成水溶胶的固体。在 另一个优选的实施方案中，剂型是与唾液接触后转变为生物粘附薄膜的 固体。
在优选的实施方案中，此类制剂适于在片剂崩解后形成可见的薄膜。 一旦放置于口腔粘膜上，剂型便吸收水，以便其完全水合后，沿着粘膜 表面展开，从而转变成包含活性药物的生物粘附薄膜。这种转变使药物 释放可用的表面积显著增加，因此加速了药物从剂型中的扩散和释放。 由于更高的接触表面积，药物吸收发生的更快，导致快速的释放作用。
用于口服剂型的许多适宜的非毒性药学上可接受的载体，可见于 Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物学)，17th Edition(17版)， 1985。
可以理解，利用本领域技术人员通常所用的方法，如直接浓缩、湿 法制粒(wet granulation)等，将制剂转变成用于送递至个体的剂型。为了 实现均一的高剂量含量，优化每种制剂的制备剂型的过程。
尽管不期望受限于理论，但在一个示例性的实施方案中，当将药物 剂型放置于舌下腔，优选舌系带任一侧的舌下时，其接触后即粘附。当 剂型接触舌下间隙的水分时，剂型吸收水，导致剂型的溶蚀以及药物向 个体循环系统的释放。
IV.舒芬太尼
阿片样物质广泛用于疼痛的治疗，并且通常以静脉内、口腔、硬膜、 透皮、直肠和肌肉内的方式送递。吗啡和其类似物通常以静脉内的方式 送递，并且有效地对抗重度慢性和急性疼痛。然而，如果使用不当，它 们也具有重度呼吸衰竭作用(respiratory depressive effects)，并且也遭受高 度滥用可能。纯阿片样物质导致发病率和死亡率的主要原因，是由于呼 吸并发症所致。
舒芬太尼(N-[(4-(甲氧基甲基-1-(2-(2-噻吩基)乙基)-4-哌啶基)]-N-苯 基丙酰胺)用作主要的麻醉剂，在心脏外科手术中产生平稳的全面感觉缺 失，产程和分娩过程中用于硬膜给药，并且已经以鼻内和液体口服制剂 的形式进行了实验性给药。用于IV送递的商品形式的舒芬太尼是 制剂。这种液体制剂包含0.075mg/ml舒芬太尼柠檬酸 盐(sufentanil citrate)(等同于0.05mg舒芬太尼碱(sufentanil base))和9.0 mg/ml氯化钠水溶液。其具有148分钟的血浆清除半衰期，以及24小时 内排泄80％的给药剂量。
临床上，舒芬太尼的用途主要限于手术室或加护病房内的IV给药。 已有用于低剂量鼻内给药的液体舒芬太尼制剂用途研究(Helmers et al.， 1989；Jackson K，et al.，J Pain Symptom Management 2002：23(6)：450-452) 以及舌下送递液体舒芬太尼制剂的病例报告(Gardner-Nix J.，J Pain Symptom Management.2001 Aug；22(2)：627-30；Kunz KM，Theisen JA， Schroeder ME，Journal of Pain and Symptom Management，8：189-190， 1993)。在大多数这些研究中，成人中舒芬太尼的最小剂量，在阿片样物 质未实验患者中，为5mcg。给予口腔或鼻粘膜的液体，具有更低的生物 利用率，以及可能更短的作用持续时间，这可由本文所述的动物研究(舌 下液体)以及文献(滴鼻液(nasal liquid drops)-Helmers et al.，1989)证明。 Gardner-Nix提供了液体舌下舒芬太尼产生的镇痛数据(不是药物动力学 数据)，并描述了液体舌下舒芬太尼的镇痛起效在6分钟内发生，但疼痛 缓解的持续时间仅为约30分钟。
对于疼痛的治疗，目前可以利用许多阿片样物质的剂型，其中许多 包含舒芬太尼。
采用锭剂跨颊给予芬太尼(如)后，生物利用率是50％，尽管 200mcg剂量的的Tmax范围为20-120分钟，由于75％的芬太尼被 吞咽的(包装说明书)这一事实，导致不稳定的GI吸收。有关Actiq 的Tmax的最新出版物表明，这些最初的时间向更快速的起效偏斜(芬太尼 含片(Fentora)包装说明书显示，Actiq的Tmax延长最多240分钟)。芬太尼 含片(芬太尼颊片剂)据报道50％的药物被吞咽，其显示了65％的生物利用 率。与请求保护的剂型相反，以及芬太尼含片两者都有劣势，即大 量以锭剂给予的芬太尼被患者吞咽。
作为有效的μ阿片样物质受体激动剂，舒芬太尼和芬太尼具有许多 相似性，然而，已经证明它们在许多关键方面不同。多项研究已经证明， 舒芬太尼比芬太尼有效7-24倍(包装说明书；PaixA，et al.Pain， 63：263-69，1995；Reynolds L，et al.，Pain，110：182-188，2004)。因此，舒芬 太尼可以利用更小剂型给予，避免更大剂型的唾液反应的增加，由此使 吞咽的药物的量最小。这导致GI吸收最小。
另外，芬太尼和其他的鸦片激动剂具有有害副作用的可能性，所述 副作用包括呼吸衰竭、恶心、呕吐以及便秘。
有证据表明，临床剂量的舒芬太尼比芬太尼和其他阿片样物质具有 更少的呼吸衰竭作用(Ved et al.，1989；Bailey et al.，1990；Conti et al.， 2004)。
由于通过GI途径芬太尼具有30％的生物利用率，因此，吞咽的药物 可明显地影响Cmax血浆水平，并导致用这些产品所观察到的不稳定Cmax 和Tmax。相反，通过GI途径，舒芬太尼的生物利用率是10-12％，因此， 吞咽的药物不会显著地影响Cmax血浆水平。
而且，舒芬太尼的脂质溶解度(辛醇-水分配系数)大于芬太尼(816:1) (van den Hoogen and Colpaert，Anesthes.66：186-194，1987)。与芬太尼 (80-85％)相比，舒芬太尼也显示了蛋白结合的增加(91-93％)(分别为 和的包装说明书)。舒芬太尼的pKa是8.01，而芬太 尼的pKa是8.43(Paradis et al.，Therapeutic Drug Monitoring，24：768-74， 2002)。这些差异可以影响各种药物动力学参数，例如，已经证明舒芬太 尼比芬太尼具有更快的起效作用和更快的恢复期(Sanford et al.， Anesthesia and Analgesia，65：259-66，1986)。与芬太尼相比，使用舒芬太尼 可导致更快速的疼痛缓解，并能用滴定法测量效果和避免过度用药。
重要的是，已经证明，舒芬太尼比芬太尼强80,000倍的μ阿片样物 质受体的内吞作用(Koch et al.，Molecular Pharmacology，67：280-87，2005)。 这种受体内在化的结果是，随着时间过去，神经元继续比用芬太尼更强 烈地响应舒芬太尼，表明与重复用药的芬太尼相比，在临床上逐渐形成 对舒芬太尼耐受性的可能性更小。
在本发明人的工作之前，没有任何形式的有关舌下舒芬太尼的药物 动力学数据出版。基于犬和人类的有关眼和鼻内跨粘膜送递舒芬太尼的 药物动力学数据已有发表。Farnsworth等(Anesth Analg，1998，86：138-140) 描述了犬中舒芬太尼的眼跨粘膜吸收和毒性，其中将50mcg舒芬太尼在 2.5分钟的时间段内给予5只经麻醉的犬的结膜(conjuctiva)。5分钟后， 出现Tmax，伴有0.81ng/mL的Cmax以及约18分钟的t1/2。在16例人中鼻 内和静脉内给予15mcg舒芬太尼的研究报告，提供了药物动力学特征比 较，其中，鼻内舒芬太尼通过按2.5mcg/滴、每个鼻孔3滴送递。与静脉 内送递相比，基于0-120分钟的AUC，鼻内舒芬太尼的生物利用率为78％。 鼻内送递导致10分钟的Tmax以及0.08ng/mL的Cmax。t1/2为约80分钟。 参阅Helmers et al.，Can J Anaesth.6：494-497，1989。在儿科患者中进行的 第三项研究描述了，外科手术前，经由滴鼻液，对15位儿童按2mcg/kg 舒芬太尼进行鼻内用药，并在15分钟后开始测量舒芬太尼血浆水平，所 述测量太晚，未获得Tmax。基于这些数据的推断，Cmax为约0.3ng/ml，t1/2 为约75分钟(Haynes et al.，Can J Anaesth.40(3)：286，1993)。
舒芬太尼剂型
请求保护的剂型中的活性剂是单独的舒芬太尼，或与舒芬太尼同类 物如阿芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或 米芬太尼的组合。在优选的实施方案中，舒芬太尼单独作为活性剂。可 将舒芬太尼以许多制剂中的任何一种提供于请求保护的剂型中。舒芬太 尼可以以舒芬太尼柠檬酸盐、舒芬太尼碱或其组合的形式提供。
对于舌下送递，舒芬太尼药物剂型可以包含约0.25-约200mcg舒芬 太尼/剂型。在一个示例性的实施方案中，每个剂型单独包含约0.25-200 mcg舒芬太尼或一种或多种其他治疗剂或药物的组合。
给予儿童(儿科患者)的示例性药物剂型含有约0.25-约120mcg舒芬 太尼/剂型。例如，给予儿童的剂型可以含有约0.25、0.5、1、2.5、4、5、 6、8、10、15、20、40、60或120mcg口腔跨粘膜送递的舒芬太尼。对 于儿科患者，示例性的剂型范围为至少约0.02mcg/kg-约0.5mcg/kg，优 选的范围为约0.05to-约0.3mcg/kg。
给予成人的示例性药物剂型含有约2.5-约200mcg舒芬太尼/剂型。例 如，给予成人的药物剂型可以含有约2.5、3、5、7.5、10、15、20、40、 60、80、100、120、140、180或200mcg或更多口腔跨粘膜送递的舒芬 太尼。
优选地，含有舒芬太尼的剂型包含约5-约100μg的舒芬太尼，例如5 mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、 80meg或100mcg舒芬太尼。
本领域技术人员应当理解的是，取决于体重，剂量对于儿童而言是 低端，对于成人而言为高端，特别是，当长期给予阿片样物质耐受的成 人时。在本发明人的工作之前，用于口腔跨粘膜药物送递的小量包含舒 芬太尼的剂型未曾有描述。
在各种实施方案中，请求保护的剂型在所有类型的患者包括儿童、 阿片样物质耐受或未曾实验的所有年龄段的成人以及非人类哺乳动物 中，都提供了有效的疼痛缓解。本发明在住院病人和门诊病人环境中以 及野外都有用途。
舒芬太尼同类物在本文所述的组合物、方法和系统中有用途，其实 例包括阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太 尼。
在某些实施方案中，剂型包含至少0.005％至多达99.9％以重量计的 阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。活 性成分的百分比依赖于剂型的大小和活性成分的特性而变化，经优化获 得经由口腔粘膜途径的最大送递。在本发明的一些方面，可将多于一种 活性成分包括于单个剂型中。
V.疼痛的治疗
利用当前的治疗方法，尝试利用许多干预手段控制疼痛，其通常包 括：患者自控镇痛(patient-controlled analgesia，PCA)、连续硬膜输注 (continuous epidural infusion，CEI)或其他类型的急性疼痛控制、缓和护理 疼痛控制(palliative care pain control)以及家庭健康患者疼痛控制(home health patient pain control)。这些方法在控制持续性、便于治疗以及与副作 用相对的安全性方面取得了不同程度的成功。
快速治疗急性疼痛的需要发生于许多不同的临床环境中，包括外科 手术后恢复、风湿性关节炎、背部手术后疼痛(failed back)、晚期癌症(即 爆发性疼痛)等。外科手术后，例如，患者遭受了最初几天的重度疼痛随 后数天的轻度到中度水平的疼痛。
用于治疗中度到重度外科手术后疼痛的最常见镇痛药是IV吗啡。这 通过护士利用IV注射按需要为基础送递给患者，或者一般将吗啡注射器 置于PCA泵中，患者通过挤压具有锁定部件的按钮自我给予阿片样物质。 其他的阿片样物质，如氢吗啡酮(hydromorphone)和芬太尼也可以以这种 方式给药。
急性疼痛的治疗对于门诊环境中的患者也是必要的。例如，许多患 者患有慢性疼痛并需要每周或每天使用阿片样物质治疗他们的疼痛。尽 管他们有长效口服或透皮阿片样物质制剂来治疗他们的慢性基础性疼痛 水平，他们也需要短效的有效阿片样物质治疗他们的重度爆发性疼痛水 平。
在高度亚理想条件(highly sub-optimal conditions)下的“野外”，急性 疼痛的治疗也是必要的。经常需要空降部队的医务人员和军医在非无菌 环境下治疗重度疼痛，其中IV或IM给药所用的针可导致无意识的针刺、 感染风险等。口服阿片样物质片剂提供缓解经常需要60分钟，这对处于 重度疼痛的人来说太长。
在许多临床环境中，显然需要以可滴定的、安全且便利以及无创的 方式给予产生有效疼痛缓解的药物的改良的构件，所述在适当的时间段 内提供急性、重度爆发性或间歇性疼痛的缓解。
请求保护的组合物、方法和系统取决于包含诸如舒芬太尼的药物活 性物质剂型的给予，所述药物活性物质利用分配装置有效治疗急性疼痛 (即外科手术后疼痛)、间歇性疼痛或爆发性疼痛，所述装置包括诸如锁定、 给予药物前用于使用者识别的构件以及保护储存于分配装置内的剂型的 构件的部件。据此，就安全性和功效两个方面而言，请求保护的方法和 系统提供了优于现有治疗形式的显著优势。
VI.人体内研究
基于利用请求保护的小量剂型经由舌下途径给药的研究，本文提供 了在人类中获得的药物动力学数据。
对健康人类志愿者进行了两项人类临床研究。第一项研究，其在实 施例1中进行了详述，与5mcg舒芬太尼的10分钟IV输注或每隔10 分钟给药的、含有5mcg舒芬太尼的慢溶蚀舌下舒芬太尼剂型的4此重 复剂量相比(表1)，利用慢溶蚀舌下舒芬太尼剂型，对12位个体(6男6 女)进行第一项研究，所述剂型含有2.5mcg、5mcg或10mcg舒芬太尼碱， 分别对应于3.7mcg、7.5mcg或15meg舒芬太尼柠檬酸盐。第二项研究， 其在实施例2中进行了详述，与10mcg舒芬太尼的10分钟IV输注溶液 或50mcg舒芬太尼的20分钟IV输注、5mcg舒芬太尼溶液的舌下剂量 或间隔20分钟给药的、包含10mcg舒芬太尼的快速溶蚀舌下舒芬太尼 剂型的4次给药相比(表2)，利用更快溶蚀的舌下舒芬太尼剂型，对11 位个体进行，所述剂型包含10mcg或80mcg舒芬太尼碱，分别对应于 15mcg或120mgc舒芬太尼柠檬酸盐。所有赋形剂是“药物学上可接受 的”(无活性的)，并且具有GRAS或“通常认为是安全的(generally recognized as safe，GRAS)”状态。
将适于舌下使用的舒芬太尼剂型与通过导管给药作为连续输注的IV 舒芬太尼进行比较。在远端位置，从不同的IV导管中取血浆样品。在高、 中以及低质量控制样品浓度下，分析都表现出优良的日间精密度和准确 度(inter-day precision and accuracy)。
第一项研究的剂型在所有个体中在15-25分钟内溶蚀，并在文本中称 为“慢溶蚀”。第二项研究的剂型在所有个体中在6-12分钟内溶蚀，并在 本文中称为“更快溶蚀”。在将每个舒芬太尼剂型置于健康志愿者的舌下 间隙后，获得了显著稳定的药物动力学特征。与单次给药和多次IV给药 相比，利用小量舌下剂型给药的舒芬太尼的生物利用率高，并且变动范 围为60.9％(10mcg剂量；更快溶蚀)-97.2％(4×5mcg剂量(慢溶蚀)。利用 小量舌下剂型给药的舒芬太尼的生物利用率比芬太尼产品Actiq和 Fentora(分别为47％和65％，Fentora包装说明书)的生物利用率更高。重 要的是，生物利用率与送递至患者的总药物的一致性有关。例如，10mcg 舒芬太尼剂型的曲线下总血浆药物面积(AUC 0-无限)为0.0705±0.0194 hr*ng/ml(平均值+标准差(SD))。该标准差仅仅为总AUC的27.5％。变异 系数(coefficient of variation，CV)是描述SD占平均值的百分比的术语。芬 太尼产品的变异系数，Fentora(AUC为45％)和Actiq(AUC为41％； Fentora包装说明书)，而利用小量舌下剂型给药的舒芬太尼的生物利用率 变异系数小于40％。因此，对于舒芬太尼剂型来说，送递于个体的总剂 量不但是更生物可利用的，而且是更稳定的。
尽管这种高生物利用率可能是归因于包括但不限于溶蚀时间在内的 许多因素，但很可能是，小量剂型产生的唾液的缺乏限制了药物的吞咽 并避免了为经由GI途径的药物吸收特点的低生物利用率。Fentora和Actiq 的包装说明书都声称经由唾液分别吞咽至少50％和75％的药物剂量，且 两者都表现出比请求保护的剂型低的生物利用率。
临床实验中所用的剂型的体积为约5μl(5.5-5.85mg的质量)，即Actiq 或Fnetora锭剂尺寸的小部分。因此，少于25％的药物是吞咽的，这比 Fentora或Actiq吞咽的百分比低得多。
在给药的早期，就药物血浆水平的稳定性而言，舒芬太尼舌下剂型 也是较高的。用10mcg舒芬太尼剂型获得的Cmax是27.5±7.7pg/ml。Cmax 的变异系数因而仅是28％。Fentora和Actiq的Cmax因GI药物吸收的波动 而受损。Fentora报道的Cmax为1.02±0.42ng/ml，因此Cmax的变异系数 为41％。Fentora各种剂量变异系数的变化范围为41％-56％(包装说明书)。 据报道，Actiq的Cmax的变异系数为33％(Fentroa包装说明书)。
除了较高的生物利用率和血浆浓度一致性外，10mcg舒芬太尼剂型 的Tmax为40.8±13.2分钟(范围为19.8-60分钟)。报道的Fentora的平均 Tmax为46.8，范围为20-240分钟。Actiq的Tmax为90.8分钟，范围为35-240 分钟(Fentora的包装说明书)。因此舒芬太尼剂型镇痛的起效稳定性显著 优于Fnetora和Actiq的起效稳定性。
另外，重复舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型后获得的Tmax值显著 小于给予单次舌下舒芬太尼剂型后所观察到的值。最值得注意的是，10μg (4×10μg)舒芬太尼剂型重复用药(快速溶蚀)所获得的Tmax在以前(第四)剂 量后24.6分钟出现。围绕Tmax的变异系数仅为18％，表明重复舌下给予 请求保护的舒芬太尼剂型的Tmax非常稳定且可预测。
舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型后，舒芬太尼血浆水平的线性度 从2.5mcg的剂量到80mcg的剂量是稳定的。
尽然仍然还在研发，但是公开的数据允许将本文提供的舒芬太尼药 物动力学数据与Rapinyl(芬太尼舌下速溶锭剂)的进行比较。本文示例的 所有三种舒芬太尼剂量(2、5和10mcg)的围绕AUC的变异系数平均为 28.6％，证明所观察到的低变异系数不依赖于剂量。相反，公开的舌下芬 太尼产品Rapinyl的生物利用率为约70％(Bredenberg，New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form(给予片剂形式药物的新观念)，Acta Universitatis Upsaliensis，Uppsala，2003)。Rapinyl的AUC的变异系数(0- 无限)的变化范围为25-42％，且是剂量依赖性的。
另外，Rapinyl的Cmax的变异系数取决于剂量在34-58％之间变动。 如本文提供的数据所显示的，给予10mcg舒芬太尼剂型导致变异系数仅 为28％的Cmax，且2、5和10mcg剂量的平均Cmax变异系数为29.4％，表 示依赖于剂量的最小波动。同样，Rapinyl的Tmax的变异系数取决于剂量， 在43-54％之间变动，而对于我们的舒芬太尼剂型而言，Tmax的这种变异 系数在所有三种剂量强度下平均仅为29％。用舌下舒芬太尼剂型所实现 的这种稳定的起效作用，与三种比较药物中的任何一种相比，允许更安 全的反复用药窗(redosing window)，因为血浆水平的升高限定在更短的时 期内。
另外，与Fentora和Actiq一样，Rapinyl显示了比请求保护的舒芬太 尼剂型更长的血浆排除半衰期(5.4-6.3小时，取决于剂量)。单次口腔跨粘 膜给予人后，舒芬太尼剂型的血浆排除半衰期的变化范围为1.5-2小时，这 允许更好的滴定性并避免用药过度。如本领域技术人员所理解的，本文所 说的所示例的剂型的半衰期，可通过更改用于产生既定剂型的配方中的组 分和赋形剂的相对量，进行调整。在这项人类研究中，也检测了通过给 予重复剂量的舌下舒芬太尼剂型将之滴定到更高血浆水平的能力。
本文所述的方法和系统经设计，在口腔的独特环境中有效发挥作用， 提供比现有系统更高水平的药物吸收和疼痛缓解。请求保护的方法和系 统，经设计，通过经由舌下粘膜进入循环，避免静脉内给药的高峰值血 浆水平。
请求保护的方法和系统还提供了对生物粘附、剂型崩解(溶蚀)和药物 随时间的释放以及给药，装置给药提供安全送递特性(profile)的。装置给给 予舌下剂型提供了包括限定量活性剂(如舒芬太尼)的单独的、重复性剂量， 据此允许患者或护理者准确地滴定送递的药物的量并以安全和有效的方 式适当地调整量。分配装置的锁定部件增加了药物送递特征的安全性。
此外，用请求保护的组合物、方法和系统进行治疗，通过使血浆药 物动力学峰值和谷值的潜在有害的副作用最小化，改善安全性，所述有 害副作用是当前治疗疼痛的药物或系统的特点。
请求保护的舌下剂型相对于舌下或鼻内给药的各种液体形式的优势 包括，从剂型中局部释放药物，以及最小限度地经由鼻或口腔/GI途径吞 咽液体药物。
由于口腔跨粘膜剂型的小尺寸，随着时间的过去，在舌下腔 (sublingual cavity)中重复放置，是可能的。归功于小尺寸，出现最小的唾 液产生和最小的身体不适，这允许数日到数周到数月的时期内重复用药。 鉴于舌下腔的脂质特征，舌下途径也允许某些药物如舒芬太尼更慢地释 放入血浆，这可归因于“库”作用的发挥，与颊送递相比，这种作用进 一步稳定了血浆水平。
经设计，可将口服卡粘膜剂型舒适地置于舌下，以便药物剂型有效 缓慢地溶蚀，避免如美国专利第6,759,059号所述现有制剂(Rapinyl)中所 观察到的立即峰值血浆水平随后显著降低，其中通过含有400mcg芬太 尼的片剂，给予芬太尼，这导致2.5ng/ml的峰值血浆水平，随后血浆水 平立即降低。芬太尼(芬太尼颊片剂)也缺少平台期，而是具有直达Cmax 的陡坡，随后是血浆水平的显著降低。
VII.小量口腔跨粘膜剂型的用途
请求保护的剂型、方法和系统在用于治疗疼痛的、经由口腔跨粘膜 如舌下途径的舒芬太尼送递中具有用途。小量口腔跨粘膜剂型的生物利 用率高、Tmax波动低、Cmax波动低以及AUC波动低。该剂型也提供了治 疗窗内血浆水平的延长。
具体来说，请求保护的剂型、方法和系统提供了下列优势：
(a)在给予请求保护的舒芬太尼剂型后个体的舒芬太尼血浆水平和剂 型中舒芬太尼的量之间，存在线性关系；
(b)向个体单次舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型，导致变异系数小 于40％的AUCinf；
(c)向个体单次或重复舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型，导致变异 系数小于40％的Tmax；
(d)向个体重复舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型，导致比向所述个 体单次舌下给药后的生物利用率更高的生物利用率；
(e)重复舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型后的Tmax和先前舌下给 药的时间之间的差异，比向所述个体先前单次舌下给药后的Tmax更短；
(f)在Cmax和剂型中舒芬太尼的量之间，存在线性关系；
(g)在AUCinf和剂型中舒芬太尼的量之间，存在线性关系；
(h)多次给予10或15mcg舌下舒芬太尼剂型后的最高预测稳定态舒 芬太尼浓度，是可以预测的，这允许准确地测定安全的锁定时间并因此 安全和有效地治疗疼痛。
在本文详述的一个示例性实施方案中，剂型在治疗患有可能与多种 可确认的或不可确认的病因中的任何一种有关的疼痛的个体中有用途。 术语疼痛的“治疗”或“处置(management)”在本文中用于一般性地描述 疼痛的消退、抑制或缓解，以便让患者更舒服，这可通过例如疼痛评分 测定。
本发明既在阿片样物质未实验患者又在阿片样物质耐受患者的治疗 中有用途。
剂型在急性疼痛如手术后疼痛以及其他疼痛如“野外”即高次理想 条件下疼痛的治疗特别有用。
经常需要空降部队的医务人员或军医在非无菌的情况下治疗重度急 性疼痛或其他的伤害或状况，其中IV或IM给药所用的针可以导致无意 识的针刺感染风险等。口服阿片样物质片剂提供缓解经常需要60分钟， 这对处于重度疼痛的人来说太长。
当剂型用于治疗疼痛时，请求保护的方法和系统在向儿科和成人群 体给药中和在人类和非人类哺乳动物的治疗中以及在阿片样物质耐受和 阿片样物质未实验患者群体中有用途。
请求保护的方法和系统的应用并不限于任何具体的治疗指征。同样， 请求保护的剂型在向儿科和成人群体给予舒芬太尼中以及在人类和非人 类哺乳动物的治疗中有用途。
剂型在儿科应用中有用途，因为剂型舒适和安全的特性允许儿童易 于接受这种模式的治疗，并且可靠地跨粘膜送递。具体实例包括但不限 于，当途径IV(IV access)不可用或者不方便时儿科急性疼痛的治疗、当儿 童不能有效地利用吸入给药途径时儿科哮喘的治疗当儿童不能或不愿意 吞咽丸剂时恶心的治疗、当儿童是NPO(无允许的口服吸收)时的手术前 镇痛(pre-procedural sedation)或者需要更快速起效时。
剂型还在兽医应用中有用途。具体实例包括但不限于，不能容易或 不方便进行IV给药的急性状况的任何治疗，如疼痛缓解、焦虑/压力缓解、 前置程序前镇静等。
VIII.分配装置
提供了口腔跨粘膜给予小量药物剂型的分配装置和系统。分配装置 是手持的、便携式的，且包含具有分配端的壳体，所述分配端具有带有 护罩的鼻状体，所述护罩提供阻断或阻止唾液进入和/或水分控制的构件。 分配装置还提供了安全部件，如锁定构件和使用者识别构件。
请求保护的分配装置、方法和系统包括将小量剂型送递至口腔粘膜。 本发明并不限于本文所述的具体装置、系统、方法和剂型，因为它们当 然可以变化。还应当理解的是，本文所用的术语仅仅是出于描述具体实 施方案的目的，并非意图限制本发明的范围。
阻断/阻碍唾液和水分的进入
在一些实施方案中，请求保护的分配装置包含使唾液进入和水分进 入分配装置降低到最小限度或者将其排除的构件：(1)以避免使其中的剂 型湿润；(2)以其中的剂型保持干燥的方式，隔离进入分配装置的任何唾 液；(3)以剂型保持干燥的方式，吸收或吸附进入分配装置的唾液；(4)阻 断唾液或水分进入装置，以保护剂型免遭水汽和液相水分，或(5)其任何 组合。
分配装置可以具有防止和/或控制由于装置外的环境状态而使水分进 入的构件。
使水分进入最小化或排除水分进入或防止其他水分进入分配装置的 构件包括但不限于，一种或多种韧性或刚性密封件、一种或多种韧性或 刚性擦具(wipers)，利用一种或多种吸收材料成分如干燥剂或衬垫，可手 动或自动开关的门或闩、多阶段送递系统(multiple stage delivery systems)、 正气压和气流或维持于剂型送递口和口内的粘膜组织之间的运输唾液的 气隙(air gap)或指定的距离或屏障/护罩。护罩限制舌或口腔粘膜接触剂型 分配区的能力，据此控制唾液接触和进入。通过抑制或排除护罩内和阀/ 密封件上的水分，剂型在未在剂型和护罩或阀/密封件之间发生粘附的情 况下被分配。
为了保护药物剂型免于接触水分或者免于湿润、唾液进入或意外接 触其他基于水的液体，分配装置以及装置内容纳剂型的容器或药筒包含 干燥剂。
如果唾液或水分进入装置，用于捕集或否则隔离唾液或水分的构件 包括但不限于，亲水灯芯材料(wicking materials)或组分、吸收或吸附材 料或组分、干燥材料或组分、用于收集水分的分离轨道或通道(separate track or channel)、使水分与吸收剂或吸附剂或这些材料或组分的任意组合 相通的分离通道。
干燥剂是固体、液体或凝胶形式的吸附剂，其具有亲水性，并吸收 或吸附其周围的水分，因此控制最接近环境的水分。可以使用任何商业 干燥剂。商业干燥剂通常采用颗粒(pellets)、筒(canisters)、包(packets)、 胶囊(capsules)、粉(powders)、固体材料、纸、板(board)、片状物(tablet)、 粘附贴片(adhesive patches)以及薄膜(films)的形式，并且可以按具体的应 用成形，包括注塑模(injection moldable plastics)。有许多类型的固体干燥 剂，包括硅胶(硅酸钠，其是固体而不是凝胶)、铝矽酸盐、活性氧化铝、 沸石、分子筛、蒙脱粘土(montmorillonite clay)、氧化钙、硫酸钙或其他， 它们中的任何一种都可以用于请求保护的分配装置中。不同的干燥剂对 水分或其他物质具有不同的亲和性和不同的容量，以及不同的吸收和吸 附速率。而且，不同类型的干燥剂在其紧邻环境中的不同相对湿度下达 到平衡。作为保护分配装置的剂型和内部部分免于水分的构件，一种或 多种干燥剂可以用于：鼻状体处；剂型中或邻近剂型；送递途径中或邻 近送递途径；剂型、片剂盒(tablet magazine)或药筒中或邻近剂型、片剂 盒或药筒；分配装置的其他组件中或邻近分配装置的其他组件；形成作 为分配装置的注模组件(injection molded component)；压于特定区域的压 缩干燥剂；或装置内或装置外的任何其他特定区域内的干燥剂。
在一个优选的实施方案中，干燥剂卡在药筒一侧的空腔中。在干燥 剂的空腔中有孔，所述孔使干燥剂与剂型堆(dosage form stack)相连，使 剂型接触干燥剂并使它们保持干燥。
请求保护的分配装置依赖于阀、衬垫、密封件、推杆的休止位置、 鼻状体设计和护罩，使在给予剂型的过程中唾液进入和水分最小化或排 除其进入分配装置。
用于请求保护的装置的阀通常是圆盖/套针型阀，其提供阻止唾液和/ 或水分进入装置的足够密封力(sealing force)，并通过分配过程中以及剂型 已分配后关闭远端孔，使唾液进入和水分最小化或将其排除。
用于请求保护的装置中的衬垫具有各种表面形状，其辅助接触推杆 或与其相通，以便从推杆表面除去液体。这类衬垫通常包含亲水特性， 作用是通过从轨道和推杆运走液体使唾液进入或水分进入最小化或将其 排除。
用于请求保护的装置中的密封件和擦具经设计，在送递过程中，在 药物剂型和推杆周围维持均一的密封，它们的特征是韧性材料，所述韧 性材料在剂型和推杆周围给予密封，作用是通过在分配前、分配过程中 以及分配后密封和擦试通气口和推杆，使唾液进入或水分最小化或将其 排除。
请求保护的装置中推杆的休止位置的特征是，将推杆放置于远离药 筒出口且离远端分配孔近的中间位置，通过允许推杆驻留于含有在剂型 分配休止时干燥的干燥剂、吸收剂或通道的位置，起使唾液进入和水分 最小化或将其排除的作用。
用于请求保护的装置中的鼻状体设计的特征是，远端装置形，通常 为S形，其辅助装置使用和/或将分配头置于个体口腔粘膜上。该形状具 有弯曲、角度和几何图形，以便其能正确地使用装置并将剂型放置于个 体口腔粘膜上如舌下间隙。
请求保护的装置的护罩具有在装置和口腔粘膜和舌之间形成屏障的 表面形状、用于剂型送递的凹陷、疏水或亲水的内部，并且通过从接触 阀区的口腔粘膜和剂型间产生屏障、辅助剂型分配并阻拦剂型向护罩的 粘附，使唾液进入或水分进入最小化或排除。护罩可以具有圆形内表面 或其他表面形状，以减少粘附于护罩的剂型。护罩限制了舌或口腔粘膜 接触剂型分配区的能力，据此控制唾液接触和进入。
图11A-E提供了药物分配装置的一个实施方案的多种方面的示意图， 所述分配装置经设置，容纳多个口腔跨粘膜送递的剂型。图11A是本发 明完全组装的或单件分配装置(single piece dispensing device)11的示意图。 在图11B中，分配装置11包括可再度使用的头部13和一次性主体15； 在图11C中，分配装置11还包括药筒17；在图11D中，分配装置11包 括阀33、鼻状体31、闩按钮19、动力耦合器25、毂锁21和分配按钮23； 图11E是重新组装且完整的分配装置11的示意图。
图12提供了示例性分配装置的示意图，其中分配头包含所述护罩29， 所述护罩29具有一个或多个：擦拭/密封阀37、吸收衬垫39、药物干燥 室/水分交换通道43、通道内的干燥剂45、含有剂型67的药筒17以及药 筒内的干燥剂47。
图13A和13B是分配头示例性几何排列的示意图，所述分配头经由 护罩29防止一个或多个密封件33，35与口腔粘膜的潮或湿表面接触。
图14A-D是分配装置11的示例性鼻状体31的示意图，其中鼻状体 31包含护罩29、分配剂型67的阀33以及用于将剂型相对口腔粘膜放置 且当装置11在分配后撤回时使剂型不移动的缺口/凹陷55。
使唾液进入和水分进入请求保护的装置最小化的构件，对于在存储 过程中如在口腔跨粘膜给药前和口腔跨粘膜给药之间保存剂型的完整性 非常重要。
请求保护的分配装置可以用于给予对水分或潮湿敏感的药物剂型。 在此情况下，药物剂型的药筒起保护该药物剂型免于包括湿润、液体水 分、唾液、粘液等在内的液相和气相水分的作用。药筒可以是圆柱形的、 圆盘形的、螺旋形的、直线的、无规则的，或可以采用药物剂型的任何 集聚形式，所述形式允许药物分配装置以可控的方式分配它们。为了防 止未用过的药物剂型在使用前吸收水分或以其他的方式变得接触水分， 药筒可以提供密封药物剂型免于接触水分的构件。这可通过使用含有单 个包装的药物剂型实现，所述单个包装的药物剂型，通过薄的不能渗透 的箔片或不能渗透的材料隔开，以便当一种药物剂型从药筒中送递时， 保护剩余剂型的密封件保持完整。可选地，剂型可以以两个或多个剂型 一起包装于每个单个的密封室的方式包装于药筒内。在一些实施方案中， 将药筒内的所有剂型在箔片密封的室内一起包装。
在分配装置内容纳小量药物剂型的药物药筒可以以隔膜、弹性密封 件或阀、滑动、平移、铰链门或阀的方式或通过装载时封住药物分配装 置的另一种组件的方式，封住水分。在这种方式下，单个可再次密封的 密封件可以独立地打开或以剂型离开药筒的方式打开。一旦从药筒中送 递剂型，可以使药筒上的再次可密封的密封件密封，以防止水分或其他 的污染物破坏药筒内的剩余药物剂型。药筒还可以具有非再次可密封的 密封件，当将所述非再次可密封的密封件装填于药物分配装置中或从药 筒中送递第一个药物剂型时，其是破损的。
在其他实施方案中，药筒包含干燥剂或吸收或吸附在使用前或正常 使用过程中渗透药筒的水分的其他吸收或吸附材料。用于请求保护的分 配装置中的药筒可以包含单独密封的剂型、多个密封剂型、可再次密封 的密封件、非可再次密封的密封件、干燥剂、吸收剂或吸附剂的任何组 合。在一个实施方案中，用于分配装置的药筒容纳足够1-5天治疗的药物 剂型如40个药物剂型，或者容纳足够提供48-72小时治疗的药物剂型。
推杆设计
图15A-D提供了展示推杆原理的、示例性分配装置使用的一系列流 程图，其中图15A展示装载特征；图15B展示装置校准原理流程。参考 图16，推杆51从位置65前移，在位置63处获得运输片剂69，并进一 步前移至位置61。在位置61处，装置感受到运输片剂69和/或推杆51 的存在。在这样做时，装置得以校准并且知道运输片剂69和/或推杆51 末端的位置，而不管装配公差(assembly tolerance)、推杆长度的变化以及 推杆末端的状况。校准后，推杆51将运输片剂69从位置61前移到位置 57，在那儿，运输片剂69从装置中得以分配。在这种操作过程中，装置 能区分运输片剂69、推杆51以及药物剂型67。这种区分能使装置证实 药筒是未用过的，因为在装置装备过程中，运输片剂是第一个被从新药 筒分配的。提供区分运输片剂、推杆和剂型67的构件的部件，可以是光 线的、物理的、RF、电子的(电阻性的、电容性的或其他的)或磁的。上 文所述推杆51从位置65和位置57的前移，可以是连续的或间断的，且 在位置61不需要物理停止。推杆51随后从位置57返回位置59，使装置 11处于待命位置，同时推杆51位于剩余的剂型67之下。在此位置，推 杆51防止剂型因疏忽而从装置11掉下来。
图15C表示装置分配原理流程。参考图16，遵循剂量命令，推杆51 从位置59返回位置65，允许剂型67前移进入推杆轨道。推杆51随后从 位置65前移，在位置63获得剂型，随后在位置57处从装置中分配剂型 67。在位置63和57之间，剂型67的存在可由位置传感器在位置61处 感知/证实。推杆随后从位置57返回位置59，使其处于待命的位置，同 时推杆51位于剩余剂型67之下。在此位置，允许推杆51在下一次剂型 67分配前干燥，以及防止剂型67因疏忽而从装置11掉下来。
图15D表示装置拆卸原理流程。遵循“拆卸”命令，将推杆51推移 至位置65。这允许在无推杆干扰的情况下除去任何剩余的剂型67。
图16是示例性分配装置的示意图，表示装置使用过程中推杆/剂型相 互作用的场所。在图16中，展示了推杆51、剂型67、运输片剂69、弹 簧73以及位置传感器71。在使用过程中，推杆51在位置51、59、61、 63和65之间移动，也显示于图16中，并在图15A-D中进一步作了详述。
用药历史(dosing history)/反馈
装置的其他实施方案包括储存历史使用信息的能力以及传送此类信 息的能力。装置能进行单向(下载)或双向信息转移。例如，信息交换可以 通过将储存的信息经由物理连接的界面如USB或任何其他的通讯连接下 载至计算机实现。可选地，可经由无线系统，进行信息通讯。
在另一个实施方案中，分配装置具有剂量计算部件，其可监测并储 存药物使用史。此类信息可以包括历史使用信息，例如，储存和分配的 剂量的数量以及分配次数。
校准
分配装置能对分配机构进行自我校准，或可手工校准该装置。这种 过程可以利用具有一个或数个部件的运输片剂，所述部件可以使运输片 剂与药物剂型或推杆以物理方式区分开来。可以设计这些部件，以便装 置校准精确度高于利用剂型或推杆所达到的精确度。对部件进行区分可 以是物理的、光学的、无线电频率(radio frequency，RF)、电子的或磁的。
使用者识别特征
一方面，分配装置包含使用者识别检测构件，如指纹阅读器 (fingerprint reader)、光学视网膜阅读器(optical retinal reader)、声音识别系 统、面部识别系统、牙印识别系统(dental imprint recognition system)、视 觉识别系统或DNA阅读器。分配装置可以使用一种或多种构件识别使用 者，使系统确定分配请求是否是以已授权的或未授权的方式做出。确保 分配装置未被未授权的个体意外地或故意地使用，以防止药物被意外或 有意地移用，对于许多可能的药物或药物剂型的有效送递非常重要。这 类使用者识别系统可以识别一个或多个使用者，例如在住院病人的情况 下，对分配装置进行编程，以识别开了此装置处方的患者，以及授权的 医护人员或医师。在门诊病人的情况下，例如，分配装置仅对开了此装 置处方的患者做出响应。
分配装置可以采用使用者识别的任何构件，包括指纹识别，利用手 镯、项链、夹子、带子、皮带、粘性贴片(adhesive patch)、植入物或定位 或粘附标签的构件上的主动或被动RFID标签的RFID检测，视网膜识别， DNA识别，声音识别，密码或代码进入，物理钥匙(physical key)，电子 或磁钥匙、利用人体或衣服作为数据或信号管道(conduit)的个人区域网络 识别(personal area network identification)，光学扫描仪或面部识别，音速 亚音速或超音速识别，或识别个体并证实他们身份的任何其他构件。
识别使用者的一种方法是利用短距离(近场(near filed))被动RFID标 签，其附着于手镯、项链、粘性贴片、衣服标签、安放于口腔的装置如 同正牙的牙架、带子、皮带或它们的一些组合或其另一位置。当RFID标 签在近场中使用时，粗略地限定为接受信号波长的约16％，标签感应的 运转方式运转，在阅读器和标签天线之间以磁性方式耦合。近场具有至 少两种特征：第一个就是随着距离，磁场强度迅速下降，第二个是信号 的强方向性。在近场中，信号强度下降迅速，每十倍程距离，信号强度 损失约60dB。为了在发射天线和RFID标签天线之间诱发良好的耦合， 两个天线都位于平行的平面上，轴以极为接近的方式穿过每个天线的中 部。当装置非常接近RFID标签时，提供强信号强度(强使用者识别)。同 时，当装置离标签比较远时，提供弱信号，这有助于防止除了使用者以 外的试图使用装置的一些人未经授权使用。优选在具有良好天线排列的 这种近场区运转。此外，优选，以对主动识别来说信号强度足够的非常 短的距离运转，因为如果装置不是正确地定位且靠近RFID标签，难以接 受信号。为了在天线间获得短距离和正确的排列，可以设计分配装置以 便正确地定位RFID阅读器天线，安放于分配装置中，邻近RFID标签天 线，例如安放于腕带(wrist band)或手镯或衣服领子的标签或手、臂、颊、 颈或其他地方的粘附贴片上。此外，腕带或手镯上的RFID标签天线可以 通过小粘附贴片的方式控制于正确的排列和位置中，所述小粘附贴片防 止手镯在手腕上移动或旋转。
在另一个实施方案中，分配装置使用高频RFID阅读器，用于住院病 人(医院、临床等)的情况下，所述高频RFID阅读器在13.56MHz频带下 或该频带附近运转，在患者的一次性手镯或腕带上安放了匹配的RFID标 签和天线，所述一次性手镯或腕带是如此设计的：即如果移除手镯或腕 带，则RFID标签、天线或相关电路的另一个组件将损坏或破坏，使得手 镯或腕带不起作用。在一个实例中，RFID通讯的范围很短，优选在0英 寸和10英寸之间，更优选在0和5英寸之间，以及最优选在0和3英寸 之间，并且另外可以是有方向性的，允许既定使用者的正确使用是舒适 的、可靠的，而同时使另一个个体的非授权使用困难、非常困难或不可 能。
锁定
分配装置提供锁定，要求患者与医师或其他授权的护理者通讯在随 后的固定时期打开装置。以这种方式，由于更好的医师监视和护理处置， 装置和底座提供了安全的药物给药。
分配装置提供了调节初始剂量和随后剂量以及锁定时间的构件。依 赖于患者的反应、治疗持续时间等，初始剂量和锁定时间可以随后调整。
请求保护的分配装置的初始定时锁定期通常是约1分钟到约60分 钟、3分钟到40分钟或5分钟到30分钟，在特定情况下，以1到60分 钟的任一分钟间隔设置，如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、 32、33、34、35、36、37、38、39，40、41、42、43、44、45、46、47、 48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60分钟。
在某些情况下，分配装置在剂量间具有固定的锁定，并且在固定时 段后显示关闭。在其他的情况下，锁定时间是可编程的锁定时间。锁定 时间也可以是固定时间的锁定间隔、预定的锁定间隔、预定的可变锁定 间隔、算法确定的锁定间隔或与远端计算机或对接站通讯后的可变锁定 间隔。
其他特征
分配装置可以通过检测和识别药筒的机械、光学(如条形码)、电子(如 芯片)、磁、无线电频率、化学或其他方式，提供识别具体药筒的能力。 在一个示例性的实施方案中，包含药物的药筒包含有关药筒的物理键控 详情(physical keying detail)，其通过分配装置中的传感器或开关或一系列 传感器或开关以物理方式得以检测。此外，分配装置可以以单向或者双 向的方式与药筒通讯，交换信息。这类信息可以包括药物名称、剂量强 度、用途信息、锁定期、生产批号、使用说明、副作用、药物相互作用、 生产日期、保质期、序号、药筒中剂量数量或任何其他相关信息。分配 装置除了读取外还可以向药筒写入信息，如使用日期、医护人员或其他 使用者身份、使用的剂量数量等。
分配装置可以为包含于其中的剂型提供机械保护，防止破坏、破碎、 水合等，据此允许分配包含于其中的未破坏的剂型。这对于小的易碎且 脆的剂型特别重要。
药物分配装置可以由电池、电容器、燃料电池或其他供能源极供能， 或可以不需要电能而手动激活。
在某些实施方案中，当发生供能或安全问题时，分配装置能发出警 报或其他通知。警报或其他通知可以触发分配装置、底座或其他外周设 备上的或计算机上的警戒状态，或通过有线或无线网络触发警戒状态， 或可以向其他远端设备报警。警报或通知可以是听的见的、能触知的、 可视的，或可以使用通知一个或多个个体的其他方式。
对接站
在某些实施方案中，装置包括便携式或固定的对接站，其可以查询 装置、在用药间重设装置、当未正确使用时锁定装置，并控制用药治疗 方案。药物分配装置可以经由底座或通过有线、无线通讯构件与医师、 护理者通讯。
对于不同类型的授权使用者，例如，患者、护士、医师、药剂师或 其他授权的医疗或健康护理人员，分配装置可以使用一级或多级界面。 这些不同的界面可以包括组件，如键区、按钮、图形图标(graphical icon) 和说明书、光、LED’S、单色或彩色图形或文本展示、触摸屏、LCD’S、 声音、触觉反馈、声音识别界面，以及其他的输入和输出装置和构件。 用户界面的活动或模式可通过分配装置的运转模式、通过使用者的登录 或进入活动如密码或代码进入、通过使分配装置与底座、计算机或网络 连接或断开连接或通过检测授权的使用钥匙(access key)如钥匙、和/或 RFID标签或类似组合进行确定。一旦改变了界面模式，就可以改变装置 的功能性，从而激活、失活或改变上文所述的各种界面组件的功能性。 通过允许装置具有一种或多种界面模式，伴有与每个模式有关的不同功 能性，可优化装置，用于各种用途。
基站
在某些实施方案中，药物分配系统包括在使用中为药物分配装置和 便携式对接FOB充电的基站。这个基站允许同时为多个分配装置和/或 FOBs中的电池或燃料电池充电。除了为药物分配装置和FOBs充电外， 基站可以提供一种或多种下列功能：与外围设备、计算机或网络的有线 或无线连接；有关正在充电设备充电状态的反馈；查看、增加、删除或 修改有关药物分配装置或FOB的数据的界面；使多个药物送递装置和/ 或FOB之间的数据同步的构件；以及指导有关药物分配装置和/或FOBs 的诊断检测的构件。
单剂量和多剂量施药器
本发明提供了将包含舒芬太尼的剂型送递至患者口腔粘膜的一次性 施药器，以便实现向药物送递的预定位置(口、舌下间隙等)的应用。
在本发明的一种方法中，利用单剂量施药器(SDA)，将剂型送递至口 腔粘膜。剂型提供于防儿童药物分配装置或包装中并送递至例如舌下腔。 剂型可以是自我给药的，或可选地，剂型在装置辅助或无装置辅助情况 下给药。
在一个实施方案中，单剂量施药器(single dose applicator，SDA)用于药 物剂型，所述剂型是以固体片剂、液体胶囊、凝胶胶囊、液体、凝胶、 粉、薄膜、条带、带状物(ribbon)、喷雾、雾(mist)、贴片或任何其他适宜 的药物剂型形式提供的。
单剂量施药器(SDA)可以在内部包含剂型，可以使药物剂型附着于或 粘贴于其上，可以使剂型溶解其中，并且可以提供防水分、潮湿以及光 的密封件。单剂量施药器可以由患者、医护人员、或其他使用者手动操 作，将药物剂型置于药物送递的适当位置。
在实施本发明过程中，单剂量施药器或多剂量施药器或药物分配装 置可以用于将片剂或其他剂型送递至手、口、舌下或其他对于具体药物 递送需求适当的位置。
在一个实施方案中，单剂量施药器或多剂量施药器或药物分配装置 用于将剂型送递至口腔粘膜如舌下间隙。
分配装置内的剂型在分配前保持干燥，分配时，将单次剂型从装置 分配至口如舌下间隙，其中患者的唾液将使片剂湿润，并允许片剂崩解/ 溶蚀和药物送递。
可以下列形式提供SDA：镊子、注射器、杆或棒(stick or rod)、吸管 (straw)、衬垫、胶囊、杯状物(cup)、匙状物(spoon)、条带、管状物(tube)、 施药器、点滴器(dropper)、贴片、粘附衬垫、粘附薄膜、喷雾器(sprayer)、 雾化器(atomizer)，或适宜将单次药物剂型应用于个体的口腔粘膜如舌下 间隙的口腔粘膜的任何其他形式。本领域技术人员应当理解，SDA设计 可以变化，只要其在分配过程中以保持药物剂型完整的方式有效地将药 物剂型如片剂放置于口腔粘膜的理想位置如舌下间隙。使用后，处理掉 SDA，以便排除唾液或其他污染物污染药物分配装置的风险。
对于舌下给药，小量剂型通过利用SDA放置于舌下通常邻近小系带 的方式给予。
剂型可以提供于由模型塑料(molded plastic)或薄片制品组成的包装 中，所述模型塑料或薄片制品具有在本文中称为“泡罩包装(blister pack)” 的压痕(indentations)(“鼓泡(blisters)”)，剂型放置于所述压痕中。盖子， 通常为层压的材料或箔片，用于密封模型部分。泡罩包装可以具有或可 以不具有预成型的或模型部分，并且可以用于包装任何类型的SDA。
这类泡罩包装可以提供于防儿童的多药物分配器(multiple drug dispenser，MDA)中，所述分配器的作用是分配容纳于其中的剂型，或可 以用于存储多个SDAs。
图20A-C、图21A-F、图23A-C以及图24A和B是本发明SDA示 例性实施方案的示意图。
在一种方法中，本发明提供了包含泡罩包装151的一次性单剂量施 药器，其包含壳体内的药物剂型67和手柄(handle)131，其中背衬 (backing)，如箔片密封件135，覆盖剂型67和手柄131，例如，如图21B 和21D所示。
在一个实施方案中，一次性单剂量施药器，即壳体或管状物129和 手柄131的组合，其形状为匙形。
剂型67的壳体或管状物129是泡罩包装151，其容纳给予个体的剂 型67的单位剂量。剂型67通过箔片或其他类型的密封件135密封于泡 罩包装151中。
在某些实施方案中，在给予剂型67之前，移除箔片或其他类型的密 封件135，并用手柄135将剂型67放置于靠近个体口腔粘膜的适当位置， 以便剂型67附着于口腔粘膜。参阅例如，图21B、21D、21E和21F。在 其他的实施方案中，通过在给药前在穿孔149处折叠施药器123，将箔片 或其他类型的密封件135在给予剂型67前打孔并移除，用手柄135将剂 型67放置于靠近个体口腔粘膜的适当位置。参阅例如图24A和B。这允 许一次仅处理单个药物剂型，并防止其他单独密封的药物剂型67接触唾 液、水分等。
一次性施药器123的箔片或其他类型的密封件135，包括手柄131， 通常是由单层箔层板(foil laminate)、纸、塑料或其他覆盖物即施药器的突 出部(applicator tab)147构成，其只跨越壳体或管状物129的后部或跨越 壳体或管状物129以及手柄131的后部，有效地密封泡罩包装151或其 他容器内的剂型67。
手柄131能在不接触剂型67的情况下正确地放置剂型67。
可以提供多个单剂量施药器，作为由背衬附着的或容纳于多剂量分 配器137中的一系列单个单剂量施药器。
图14A和14B表示单剂量施药器123的一个实施方案，递送药物剂 型的分配装置。图14A中所示的分配装置绘示即将分配药物剂型67的单 剂量施药器123。在该实施方案的一方面，使用者捏单剂量施药器125， 打开该施药器，药物剂型67便如图14B所示得以分配。
图15A-C表示单剂量施药器123的一个实施方案，该单剂量施药器 由形如管状物129的施药器、塞式密封件(stopper seal)、手柄131(如人性 化手柄(ergonomic handle))以及单剂型67组成。图15A表示使用前，处 于密封设置的单剂量施药器123。图15B表示塞式密封件127已移除、 形成开口并待用的单剂量施药器123。图15C表示倾斜以便在口腔粘膜 例如舌下间隙分配剂型67的单剂量施药器123。
图21A-F表示单剂量施药器123的几个可选的实施方案。在所有这 些图中，施药器密封件127被破坏，倾斜施药器，以便落下邻近个体口 的口腔粘膜例如在舌下的药物剂型67，进行舌下剂型放置。图21A表示 具有手柄131、如同管状物的施药器129，手柄131在轴向上位于管状物 之下。图21B表示形成为热塑成型或泡罩包装(blister package)151的施药 器，其具有箔片密封件135，将所述箔片密封件剥落，以便在放置剂型 67之前打开施药器包装141。图21C表示为管状物的施药器129，将其 破坏以便在放置剂型67前破坏密封件。图21D表示具有手柄131的泡罩 包装管状物151型剂型包装141，以便密封件135向后剥离后，可以容纳 泡罩包装151并使之倾斜，以便将药物剂型67放置于口腔粘膜上。图21E 和21F表示具有形状分别如同花或动物的手柄131的泡罩包装151型包 装，用于适用于儿科使用的单剂量施药器。其他单剂量施药器的形状包 括卡通形、动物、超级英雄或儿科应用的其他适当形状。
0246图23A表示带有剂型67的扁平刚性施药器123，所述剂型67 通过例如快速溶解可消化的粘附材料附着于一端，以便将具有剂型的施 药器端放置于舌下时，粘附材料溶解，剂型67置于口腔粘膜如舌下间隙 中，且可以将施药器移除。图23B表示由能渗透水的材料制成的施药器 123，该材料浸渍有药物，形成材料和剂型基质。当将这种施药器123的 浸渍端置于口内粘膜上时，唾液内的水分溶解药物，并将其进行跨粘膜 送递。图18C表示溶解的薄膜剂型145以及其中具有多个溶解的薄膜剂 型143的剂型包装。将溶解的薄膜剂型143从包装141中移除，并放置 于口腔粘膜如舌下间隙，其在那儿溶解，并跨粘膜送递药物。
图24A-B提供单剂量施药器123一个实施方案用途的两个阶段的说 明。图24A表示施药器123使用前的设置，具有两个施药器突出部147、 两个穿孔149、以及包含剂型67的泡罩包装151。为了给予剂型67，将 两个施药器突出部在穿孔处向下弯曲，形成手柄131，并将密封件135向 后剥开，露出泡罩包装151并允许将剂型67滴于口腔粘膜如舌下间隙。
在另一个实施方案中，本发明的药物分配装置可以含有在药筒中或 单独包装的多个SDA’s，并且可以分配含有供患者、医护人员或使用者使 用的单次药物剂型的单个SDA。药物分配装置可以以相同的方式和相同 的部件分配单个SDA’s，这对本发明所述的单次药物剂型的分配是有利 的。
仍然在另一个实施方案中，多剂量施药器137是一装置，其包含： 一个或多个药物剂型67或单剂量施药器123，便携式供能构件如电池、 印刷电路板，数据连接构件以及用户界面。在这个实施方案中，药物分 配装置可以包括执行一个或多个下列功能的能力：记录药物剂量分配史、 通过指纹识别、RFID、声音识别等方式核查使用者身份、允许将剂量史 传输至另一个装置、计算机或网络，和/或提供剂量分配间的锁定期。
图22是送递分配药物剂型67的示例性多剂量施药器137的示意图， 所述剂型的每一个都单独包装于单剂量施药器123中。
图25A-D提供单剂量施药器(SDAs)的其他实例的示意图，包括镊子 或反交叉型SDA(25A)，其中将药物剂型67容纳于SDA123的两侧153 之间，以便当释放闩19时，药物剂型67不再由SDA容纳，并可以由使 用者放置于口腔粘膜上；具有圆形通道的注射器型SDA(25B)，其中当使 用者推动155、滑块(slider)或活塞(plunger)159时，药物剂型67被推出通 道末端；具有矩形通道的推进型SDA(25C)，其中当使用者推动155、滑 块159时，药物剂型67被推出通道末端；或滑块型SDA(25D)，其中当 使用者拉157、滑块159时，将药物剂型67容纳于容器(pocket)161中， 可以获得药物剂型67。
图26A-D提供多剂量施药器(MAD)137或使用前用于存储多个 SDAs123的容器的示意图(26A)；其中在实例的实施方案中，在(MDA)137 的上盖中有用于移除单个SDAs 123的槽(slot)；以便每个单个的SDA 123 包含药物剂型67(26C)；以及SDA 123促进将药物剂型67置于舌下间隙 的舌下(26D)。
IX.利用装置送递小量舒芬太尼剂型的方法和系统
提供了利用装置送递小量包含舒芬太尼剂型的方法和系统。图17提 供了说明各种组件的示意性结构连接图，所述各种组分包括于送递小药 物剂型的分配装置或系统中，包括具有单独头部13、主体15和药筒17 的装置、对接FOB113、患者RFID115以及基站117。
图18A提供了说明药物分配系统中通讯的一个方面的方框图，所述 分配系统包括RFID标签、药物分配装置、基站/底座以及医护人员个人 计算机系统，其中药物分配装置可以经由底座或通过有线或无线通讯方 法与医师或护理者通讯。
图18B提供了说明药物分配系统中通讯的另一个方面的方框图，所 述分配系统包括RFID标签、药物分配装置、便携式对接FOB、基站和 医护人员个人计算机系统。药物分配装置可以经由FOB或通过有线或无 线通讯方法与医师或医护人员通讯，以便每隔一段时间为医师提供使用 信息和有关患者呼吸状态和血液的信息。FOB适应于附着于绳索，以便 允许FOB悬挂于医师或护理者的脖子上。
分配装置的示例性部件包括下列所述：
在一个实施方案中，头部、主体和药筒包含装置的手持部分。这种 装置的组装具有使头部和主体断开的闩，以及供患者使用的分配按钮。 装置也具有显示锁定状态、错误和电能的灯。在该实施方案中，包含药 物剂型和主体的药筒仅使用一次。
系统可以包含便携式底座，其是手持的、独立于患者的装置并且仅 供健康护理专业人员使用。底座使更高水平的使用性能成为可能，如对 患者装置使用的更深层次的查询、上传装置数据能力、打开头部/主体和 系绳、撤销锁定向患者用药、更大的读取显示。底座也用于装配和拆卸 患者装置。
系统还可以包含RFID手镯，其经由底座激活并由患者佩戴以对正确 的患者并且仅对正确的患者建立和控制用药。这种部件禁止其他人使用 该装置。
系统还可以包含充电基座(recharging base)，其用于给底座和头部充 电，当新的软件可用或者当新使用者被编入程序时，也用于更新头部和 底座。
药物剂型通常提供于一次性药筒中，所述药筒在给药前装载于装置 中。
装置的示例性安装说明书包括下列步骤：
在充电座(recharging station)对装置头部和底座进行充电。
将装置的主体和腕带从包装中移除。
将装置的头部和底座从充电座移除。
按所示，通过将药筒插入装置主体，将药筒装载于主体，以确保药 筒发出喀哒声并适当锁住。
将装置主体(加上药筒)组装于头部。
按组装的装置上的电源按钮，以便为系统提供电能。
按底座上的电源按钮，以便为底座提供电能。
将组装的装置插回底座。
为了锁定底座，健康护理专业人员扫描他们的指纹或输入他们独特 的密码。
装置读取药筒上的标记，且底座显示安装信息，如药物名称、片剂 的数量、药物浓度、预置锁定时间、使用的持续时间(72小时)，以及头 部的电池组状态。
在从药筒中读取了信息并显示于底座上后，请求健康护理专业人员 证实所有的信息是正确的并且要求目击者证实信息。
底座要求患者的腕带通过使腕带靠近装置与装置匹配。
装置将读取腕带并请求证实腕带编号；编号的选择和证实
将患者的身份即患者的医疗记录编号输入底座。
将腕带置于患者用于操作装置的手中。
随后，底座指示其已经准备好分配塑料预置片剂或“运输片剂”。
一旦证实，装置将分配塑料预置片剂或“运输片剂”。装置利用这个 步骤校准分配机构、启动供使用的药筒，并允许健康护理专业人员证实 正确的使用和用“运输”片剂或安慰剂型片剂训练患者。
一旦塑料预置片剂或“运输片剂”得以分配，底座将要求健康护理 专业人员证实塑料片剂已被分配。
证实后，显示器将显示装置准备好使用。
在一些情况下，可以将系绳经由底座连接于装置。底座将允许健康 护理专业人员按要求锁上或打开系绳。
如果患者利用装置自我给予药物剂型，则在使用前，对患者进行培 训。
请求保护的装置和系统的示例性用途提供于实施例6-8中。
为了阐明本发明，提供了下列实施例，其并非意图限制上文或下文 的权利要求书所阐述的本发明的任何方面。
实施例
为了阐明本发明，提供了下列实施例，其并非意图限制上文或下文 的权利要求所阐述的本发明的任何方面。
评估了两种不同的舌下舒芬太尼制剂，包括较慢溶蚀型(溶蚀时间约 为15-25分钟；实施例1A和1B)和更快溶蚀型(溶蚀时间约6-12分钟， 实施例2A和2B)。患者用μ阿片样物质受体拮抗物环丙甲羟二羟吗啡酮 (口服50mg，每天两次)进行加强。
分析有关时间的舒芬太尼血浆浓度，并制成表格。总结每个剂量组 的血浆中最大舒芬太尼浓度(Cmax)、到达Cmax的时间以及末期t1/2。重复 剂量研究的最终用药后，测定舒芬太尼的t1/2。比较与IV相比的每个单 次给予舌下舒芬太尼剂量的曲线下面积(area under the curve，AUC)。比较 与IV和舌下给予舒芬太尼液体的Cmax、Tmax以及t1/2。
实施例1：舌下给予小量舒芬太尼剂型后的生物利用率和药物动力学 评估
实施例1A：所有个体接受10分钟5mcg舒芬太尼IV输注。1天的 清除期(1-day washout period)后，每个个体随后接受单次舌下给予含有2.5 mcg舒芬太尼的剂型(包含慢溶蚀制剂)。在随后的两个研究日，逐步增加 剂量，且每个个体接受包含5和10mcg舒芬太尼的剂型(包含慢溶蚀制 剂)。
实施例1B：所有个体接受包含5mcg舒芬太尼的剂型(包含慢溶蚀制 剂)的四次重复的舌下剂量，每隔10分钟1次。
包含10mcg舒芬太尼的慢溶蚀舌下舒芬太尼制剂提供如下：
组分 量 舒芬太尼柠檬酸盐 0.27％ 甘露醇(甘露醇粉200SD) 73.77％ PEG 8000 14.98％
Polyo×303 3.00％ Lutrol F68 2.00％ 硬脂酸 5.00％ 硬脂酸镁 1.00％ 总计 100.00％
单次舌下给予2.5、5或10mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)或每隔10分 钟4次给药5mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)后，各种时间点的舒芬太尼血浆 浓度显示于图1中。
基于剂量或给药途径，所有舒芬太尼剂量的平均舒芬太尼t1/2相似， 在1.56小时(5mcg舌下剂型)至1.97小时(10mcg舌下剂型)之间变动，没 有明显的差异(表1)。平均舒芬太尼Cmax和AUCinf随着剂量增加，且与剂 量成比例。单次舌下给予舒芬太尼后的Tmax的变化范围为0.68-0.77小时。 舌下给药后的生物利用率在给药5mcg舒芬太尼剂型的患者中的74.5％ 至给药10mcg舒芬太尼剂型的患者中的95.5％之间变动。
表1提供了包括Cmax、Tmax、AUCinf、F和t1/2在内的药物动力学参 数一览。多次舌下用药后的Cmax为43.36pg/mL。平均AUCinf随着舒芬太 尼的多次舌下用药而增加，且与单次舌下给药相比，通常与剂量成比例。 多次舌下用药后的生物利用率(97.2％)比相同剂量水平的单次给药后的生 物利用率(74.5％)高。
表1.舒芬太尼药物动力学参数一览
*利用5mcg IV AUC计算的％F
在对10mcg舌下剂量标准化后，进行平均舒芬太尼Cmax和AUCinf 参数的配对t检验比较。结果显示于表2A和2B中。结果表明，在2.5-10 mcg之间，Cmax和AUCinf与剂量成比例。Cmax和AUCinf剂量-比例的支持 数据分别显示于图2和3中。
表2A：剂量标准化为10mcg(2.5mcg慢溶蚀剂型)的舒芬太尼药物动力学参数的
比较
n＝12 2.5mcg 10mcg 差异 标准差 t值 p值 Cmax(pg/mL) 27.24 27.45 -0.21 10.24 -0.07 0.946 AUCinf(hr*pg/mL) 71.85 71.18 -0.67 16.31 0.14 0.89
表2B：标准化为10mcg(5mcg慢溶蚀剂型)的舒芬太尼药物动力学参数
n＝12 5mcg 10mcg 差异 标准差 t值 p值 Cmax(pg/mL) 21.81 27.45 -5.65 10.99 -1.78 0.10 AUCinf(hr*pg/mL) 54.85 71.18 -16.33 17.94 -3.15 0.009**
**p值＜0.05，统计学上显著的
与在10分钟内输注5mcg舒芬太尼相比，每隔10分钟给健康人类 志愿者重复舌下给药4×5mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)后，相对时间的平 均舒芬太尼血浆浓度(±SD)显示于图4中。
用模拟评估每隔10分钟给药给予4×5mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)后 的舒芬太尼血浆浓度。通过在单次给予5mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)时间 谱(time profile)内叠加平均血浆浓度，进行模拟。在12小时的时段(图5A) 和2.5小时时段(图5B)内，比较与时间相比的模拟预测和观察的平均(±SE) 舒芬太尼血浆浓度。基于模拟，预测的舒芬太尼浓度紧密地追随所观察 的随时间的舒芬太尼剂血浆浓度。
实施例2：舌下给予小量剂型后，舒芬太尼生物利用率和药物动力学 的进一步评估
实施例2A：经由舌下途径给予个体(n＝2)5mcg舒芬太尼剂溶液，或 5mcg舒芬太尼剂的10分钟输注(N＝10)，单次舌下给药包含10mcg舒芬 太尼的剂型(更快溶蚀制剂)以及，每隔20分钟给药，包含10mcg舒芬太 尼的剂型(更快溶蚀制剂)的4次重复舌下剂量。
实施例2B：给予所有个体20分钟的50mcg舒芬太尼IV输注以及 包含80mcg舒芬太尼剂型(更快溶蚀制剂)的单次舌下给药。
包含10mcg舒芬太尼的快速溶蚀舌下舒芬太尼剂制剂提供如下：
组分 量 舒芬太尼柠檬酸盐 0.26％ 甘露醇SD100 70.64％ 二水磷酸氢钙 20.00％
HMPC K4M Premium CR 3.00％ 硬脂酸 5.00％ 硬脂酸镁 1.00％ BHT 0.10％ 总计 100.00％
单次舌下给予10mcg和80mcg舒芬太尼剂型以及每隔20分钟4次 给予10mcg舒芬太尼剂型(更快溶蚀)后，各时间点的舒芬太尼血浆浓度 (平均值±SD)显示于图6中。
单次舒芬太尼给药的平均t1/2相似，且在1.72小时(5mcg IV)至1.67 小时(10mcg IV)之间变动。单次和多次舌下舒芬太尼给药后，平均舒芬 太尼AUCinf随着剂量增加。在用10mcg舌下舒芬太尼剂型(快速溶蚀)治 疗的患者中，生物利用率为60.9％，且多次(4×10mcg)舌下舒芬太尼给药 后为87.8％。
用模拟评估间隔20分钟给药，给予4×10mcg舌下舒芬太尼剂型(更 快溶蚀)后舒芬太尼血浆浓度。通过单次给予10mcg舒芬太尼剂型(更快 溶蚀)的时间特征内平均血浆浓度的叠加，进行模拟。在12小时(图7A) 的时段内和2.5小时(图7B)的时段内，比较相对时间的模拟预测和观察的 平均(±SE)舒芬太尼血浆浓度。所观察的舒芬太尼血浆浓度随时间大于预 测的舒芬太尼血浆浓度(基于模拟)。
表3.舒芬太尼药物动力学参数一览
*利用5mcg IVAUC计算的％F
舌下给予80mcg舒芬太尼剂型(更快溶蚀)后的生物利用率为70.1％。
在对10mcg舌下剂型进行标准化后，进行平均舒芬太尼Cmax和 AUCinf参数的配对t检验比较。表4所示的结果表明Cmax和AUCinf在10-80 mcg之间与剂量成比例。Cmax和AUCinf的剂量比例的支持数据分别显示 于图8和图9中。
表4：对10mcg(80mcg更快溶蚀剂型)进行剂量标准化的舒芬太尼药物动力学参 数的比较
n＝11 10mcg 80mcg 差异 标准差 t值 p值 Cmax(pg/mL) 16.59 16.93 -0.34 8.04 -0.14 0.89 AUCinf(hr*pg/mL) 45.02 50.88 -5.86 23.85 -0.81 0.43
每隔20分钟给药，多次给药10或15mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)后， 进行舒芬太尼浓度模拟。包含慢溶蚀制剂的剂型产生大于95％的生物利 用率，并因此起评估多次给予10或15mcg舌下舒芬太尼剂型后最高预 测的稳定态舒芬太尼浓度基础的作用。每隔20分钟重复舌下剂量后大约 12小时后，达到稳定态舒芬太尼浓度。每隔20分钟给予10mcg舒芬太 尼的200pg/mL模拟预测的稳定态舒芬太尼浓度和给每隔10分钟给予15 mcg舒芬太尼的300pg/mL的模拟预测的稳定态舒芬太尼浓度，分别显 示于图10A和10B中。模拟表明，20分钟的最小再次用药间隔是安全的。
实施例3：通过利用装置给药包含舒芬太尼的剂量对门诊病人的急性 疼痛的处置
药剂师为分配装置装载包含40个舒芬太尼剂型的药物药筒。每个药 筒都具有两个有色的预置片剂(称为“运输片剂”)，安排该预置片剂作为 首先分配的两个片剂。装置具有装载药筒的构件，所述构件是安全且未 授权使用者不能使用的口(port)、小门(hatch)或门(door)。一旦药剂师将 筒装到装置上，他便将进入装置的口、小门或门锁住。药剂师随后第 一次将分配装置于连接于个人计算机或其他计算机的底座对接，利用对 接连接器(docking connector)，随后为装置设计程序。程序设计包括上载 剂型的剂量强度、装载于装置中的剂型编号、剂型用途用法的指定频率、 每天所用剂型的编号、当前的日期和时间、优选的语言、有效拇指指纹 或用于确定患者的其他证明，以及装置丢失并被发现时医师的身份信息。
一旦为装置设计了程序，药剂师示范正确的使用，并通过分配单次 运输片剂检测装置。药剂师随后把分配装置给患者，并观察患者分配片 剂，以确保正确使用和功能。随同分配装置，药剂师提供患者射频识别 (RFID)标签，该标签必须位于离装置约5英寸的范围内，以允许分配装 置运转。
当患者想给予一剂药物时，他或她握住分配装置，按动任何按钮从 休眠模式激活装置。装置将查询使用者的拇指指纹阅读或个人识别编号 (PIN)。随后装置将在范围内搜索有效的FRID密码。一旦满足了这些条 件，分配装置将查询其内部记忆和时钟，确保当前的使用请求未违反药 剂师编程设计的剂量治疗方案。这时，装置显示状态信息，如日期和时 间，剩余剂量编号，使用剂量的最近时间、患者的姓名等，且药剂师通 过可视和/听的见的信号通知患者，装置已经为分配剂型做好准备。
患者将装置的分配端保持于他或她的舌下，并压分配杆。当剂型被 分配时，将发出声音，通知患者剂型已正确地送递。此时，装置将锁定， 以防止进一步分配，直到预编程设计的锁定时间已过，在该锁定时间， 装置将为再次使用做好准备。
实施例4：通过利用装置给予包含舒芬太尼的剂型对住院病人的急性 疼痛的处置
手术后的患者在外科手术后需要急性疼痛治疗。外科医生开出利用 药物分配装置给药的口腔跨粘膜舒芬太尼。随访护士(attending nurse)拿着 处方单去找药剂师或自动化的药品库存管理系统(如Pyxis)，获得舌下送 递的包含舒芬太尼的药物药筒。药筒贴有标记并装备有包含药物标记信 息的RFID电子标签。药筒贴有标记并装备有包含药物标记信息的FRID 电子标签。
护士随后从库存中获得药物分配装置的一次性分配部分，并到基站 获得药物分配装置的可再次使用的控制器部分(controller portion)，该控制 器部分已经完成再充电循环并且已准备好使用。护士将药物药筒插入一 次性分配部分，随后将其附着于药物分配装置的可再次使用的控制器部 分，并将一次性部分锁入药物分配装置的可再次使用的部分。此时，装 置读取药物药筒上的RFID标签，并上传适当的药物信息，包括药物类型、 剂量强度、剂量间编程设计的锁定期等。护士证实，药物分配装置已读 取了正确的药物药筒信息，并将药物分配装置给患者，以便患者控制疼 痛药物的分配。
当患者需要疼痛药物时，她将药物分配装置拿在手中，并将分配头 置于她的口中舌下，并且按压分配按钮。药物分配装置随后进行内部核 查，确保最近剂量分配后正确的锁定期已过。此时，药物分配装置在患 者的舌下分配剂型，并提供用药成功的反馈。患者从口中移除药物分配 装置，并允许舌下剂型在舌下溶解。患者可以尝试按其期望的频率分配， 但是药物分配装置仅在适当的锁定期已过后允许成功地用药。药物分配 装置以电子方式在其用药历史中记录分配尝试和成功的分配。
护士定期检查患者和药物分配装置。在此检查过程中，护士检查药 物分配装置，察看有没有错误，并检查药物分配装置中剩余剂型的数量， 并将其还给患者。
当患者出院时，护士拿走分配装置并将可再次使用部分从一次性部 分解开，处理掉药筒和药物分配装置的一次性部分。护士随后将装置的 可再次使用部分连接于计算机，并将来自药物分配装置的患者使用信息 上传至计算机，输入患者的医疗记录中。护士对可再次使用的控制器部 分进行清洁，并将其归还给基站，进行再充电。
实施例5：通过利用装置和便携式底座给予包含舒芬太尼的剂型对住 院病人的急性疼痛的处置
手术后的患者在外科手术后需要急性疼痛治疗。外科医生开出利用 药物分配装置给药的口腔跨粘膜舒芬太尼。随访护士拿着处方单去找药 剂师或自动化的药品库存管理系统(如Pyxis)，获得舌下送递的包含舒芬 太尼的药物药筒。药筒贴有标记并装备有包含药物标记信息的RFID电子 标签。药筒贴有标记并装备有包含药物标记信息的FRID电子标签。药筒 包括为剂型层积的分配位置的运输片剂和预置片剂。
护士随后从库存中获得药物分配装置的一次性分配部分，并到基站 获得药物分配装置的可再次使用的控制器部分，该控制器部分已经完成 再充电循环并且已准备好使用。护士将药物药筒插入一次性分配部分， 随后将其附着于药物分配装置的可再次使用的控制器部分。接下来，护 士从基站获得便携式底座(或对接FOB)，在所述基站，其已经再次充电， 并将组装的药物分配装置与便携式底座对接。便携式底座和组装的药物 分配装置以电子方式通讯，并且设置菜单出现于便携式底座中，用于设 置药物分配装置。
此时，装置将可再次使用的部分和一次性部分锁在一起，读取药物 药筒上的RIFD标签，并上传适当的药物信息，包括药物类型，剂量强度， 剂量间的锁定期等。分配装置将编码写入药筒上的RFID标签，确定其为 已用的药筒。护士将其指纹输入便携式底座上的指纹阅读器，获得安全 访问，并继续设置使用的药物分配装置。设置程序包括输入使用者身份 验证、护士身份验证，证实有关装置的正确时间，并证实正确的药物药 筒信息。护士随后获得一次性RFID手镯并将其置于药物分配装置附近， 此时，药物分配装置读取标签，且护士证实正确的手镯标签已被读取。
护士随后通过按压一次分配按钮证实药物分配装置设置正确。分配 装置发动，将运输片剂复制品(facsimile)分配于护士的手中，证实运转正 常。药物分配装置检测运输片剂的分配，允许正常运转的内部系统检查 和新组装系统的内部校准。如果内部分配检查成功，则便携式底座询问 护士证实运输片剂已正确分配，护士证实正确设置。护士随后从便携式 底座取下药物分配装置，走到患者的床边，进行最后的设置步骤。
护士将RFID手镯置于患者的手腕上，并将防盗系绳(theft resistant tether)固定于患者的床，另一端固定于药物分配装置。护士随后指导患者 正确地使用舌下药物分配装置，并将药物分配装置给予患者，以便让患 者控制舒芬太尼的分配。
当患者需要疼痛药物时，她将药物分配装置拿在手中，将分配头置 于其口内，舌下。并按压分配按钮。药物分配装置随后进行内部检查， 确保最近一次剂量分配后正确的锁定期已过，且患者的RFID手镯存在且 是可读取的。这时，药物分配装置在患者的舌下分配剂型，并提供用药 成功的反馈。患者从其口中移去药物分配装置，并允许舌下剂型在其舌 下溶解。患者可以尝试按其期望的频率分配，但是药物分配装置仅在适 当的锁定期已过后允许成功地用药。药物分配装置以电子方式在其用药 历史中记录分配行为和成功的分配。
护士定期检查患者和药物分配装置。在此患者检查过程中，护士携 带便携式对接FOB，并将装置与FOB对接。电子连接可以使护士将来自 药物分配装置的信息下载至FOB。这种信息包括使用历史、药物信息、 剩余剂型的数量以及初始设置后的使用持续时间。护士随后向指纹扫描 仪输入其指纹，获得信息和药物分配装置。因为在锁定期届满时，患者 要求其他的药物剂量，护士则使锁定期失效，随后将药物分配装置还给 患者，此时，患者能服用另一剂量。
护士带着便携式对接FOB离开患者的房间，并返回护士站，在患者 的记录中记录用药历史。当完成后，护士将FOB还给基站再充电。
当患者使用了药物分配装置中的所有剂型后，护士将便携式对接 FOB带入患者的房间，并将药物分配装置与FOB对接。护士随后将其指 纹输入FOB上的指纹扫描仪，获得对药物分配装置的安全许可。接下来， 护士打开安全系绳，断开药物分配装置与床的连接。她随后打开药物分 配装置并将其从FOB移去，进行拆分。护士断开一次性部分与可再次使 用部分的链接，并从一次性部分移去药筒。护士处理掉一次性部分和药 筒，并用消过毒的湿纸巾(wipe)擦拭可再次使用的控制器部分，以便在 将其还给基站前进行清洗。要求护士将可再次使用的控制器部分还给基 站，在那儿，其再充电，并在为再次使用做好准备前运行内部诊断检测。
护士随后按上文所述继续设置新的药物分配装置，并将其提供给患 者。
尽管出于清楚和理解之目的，通过图解和实例对前述发明做了相当 详细的描述，然而对本领域技术人员显而易见的是，可以实施某些变化 和修改。本发明的各个方面已由一系列实验实现，其中的一些方面通过 下述的非限制性实例做了说明。因此，说明和实例不应当解释为限制由 附加的示例性实施方案的说明所叙述的本发明的范围。
口腔跨粘膜送递提供了许多优势，因为其提供了比口服送递更短的 达到最大血浆浓度(Cmax)的起效时间，特别是对于亲脂药物而言。这是因 为药物快速、直接和高效地穿过高度血管化的粘膜组织上皮细胞到达血 浆，因此迅速到达循环系统，从而避免较缓慢的、经常不充分且易变的 GI吸收。因此当快速起效、一致的Tmax和Cmax有利时，通过口腔粘膜送 递药物是有利的。
在口腔跨粘膜药物送递过程中，药物经过口腔的上皮细胞膜而吸收。 然而与口腔跨粘膜送递相关的关键风险常常是，由于唾液的连续产生、 回流和吞咽而使药物被吞咽的可能性增加。当所采用的剂型大到足以产 生显著的唾液反应而所述唾液反应反过来引起药物吞咽和/或剂型对口腔 粘膜粘附性(adherence)丧失时，这变得特别危险。
已经利用各种固体剂型如舌下片剂、药片、锭剂、锭剂棒 (lozenges-on-a-stick)、咀嚼用口香糖(chewing gums)以及口腔贴片经由口 腔粘膜组织送递药物。固体剂型，如锭剂和片剂，已经用于跨粘膜送递 诸如硝酸甘油舌下片(nitroglycerin sublingual tablets)的药物。
可再现且有效的药物送递技术是活跃的研究领域，特别是，当其应 用于受控物质例如象舒芬太尼这样的阿片样物质时。
相关领域未描述将舒芬太尼送递至口腔粘膜如舌下间隙(sublingual space)的固体药物剂型。
相对于给药的常规方式，如口服途径和静脉内途径，使用受控的口 腔跨粘膜药物分配系统，提供了许多优势，其中最重要的是，安全性提 高，其他优势是快速稳定的起效作用、比现有剂型更稳定且可预测的血 浆浓度以及更高且更稳定的生物利用率。
这特别是与疼痛的治疗有关，具体来说与急性(即手术后)、间歇性 和爆发性疼痛(breakthrough pain)有关。
因此，需要用于治疗疼痛的给予诸如舒芬太尼的阿片样物质的药物 剂型、方法和系统(如通过患者自控给药)，其中利用装置给予药物剂型， 所述装置提供经由口腔粘膜的安全且可控的药物送递，而使药物滥用和/ 或移用的可能性最小化。
本发明解决了这些需求。
发明概述
向个体单次舌下给予公开的舒芬太尼剂型导致下述一种或多种：大 于50％的生物利用率、变异系数(coefficient of variation)小于40％的 AUCinf、变异系数小于40％的Tmax、Cmax和剂型中舒芬太尼的量之间的线 性关系，以及AUCinf和剂型中舒芬太尼的量之间的线性关系。
向个体舌下重复给予公开的舒芬太尼剂型导致下述一种或多种：比 向个体单次舌下给药后的生物利用率更高的生物利用率；重复舌下给药 后的Tmax和先前舌下给药的时间之间的差异，所述时间小于向个体单次 时下给药后的Tmax；以及变异系数小于40％的Tmax。
公开的舒芬太尼剂型在治疗疼痛的方法中具有用途。
公开了用于将舒芬太尼剂型放置于舌下间隙的分配装置在治疗疼痛 方法中的用途，其中，放置/给药可以是患者自控的。
公开的手持分配装置包括一个或多个下列部件(features)：具有分配端 (dispensing end)的壳体(housing)，该分配端具有防止或阻碍唾液进入的构 件(means)；锁定部件(lock-out feature)；使用者识别部件(identification feature)；经设置容纳一或多个药物剂型的一次性药筒。
锁定部件可以以最少20分钟的间隔提供重复的舒芬太尼舌下给药。
药筒可以提供智能药筒识别系统，包括药筒上的物理键入部件 (physical keyed feature)、光检测部件或模式、药筒上的条形码、药筒上的 磁性标签、药筒上的RFID标签、药筒上的电子微芯片或其组合。
附图简要说明
图1是舌下给予健康人类志愿者2.5、5、10以及20mcg(每10分钟 5mcg，4剂)舒芬太尼剂型(缓慢-溶蚀)后，舒芬太尼血浆浓度平均值±标准 差(SD)与时间的示意图。
图2是舌下给予健康人类志愿者2.5、5、10或4×5mcg舒芬太尼剂 型(缓慢-溶蚀)后，Cmax(平均值±SD)与舒芬太尼剂量的线性的示意图。
图3是舌下给予健康人类志愿者2.5、5、10或4×10mcg舒芬太尼剂 型(缓慢-溶蚀)后，AUCinf(平均值±SD)与舒芬太尼剂量的线性的示意图。
图4是与静脉内(IV)10分钟输注5mcg舒芬太尼相比，每隔10分 钟重复舌下给予健康人类志愿者4次5mcg舒芬太尼剂型(缓慢-溶蚀)后， 舒芬太尼血浆浓度(平均值±SD)与时间的示意图。
图5A和图5B是在12小时(图5A)或2.5小时(图5B)的时间段内每隔 10分钟重复舌下给予健康人类志愿者4×5mcg舒芬太尼剂型(缓慢-溶蚀) 后，所观察和预测的舒芬太尼剂型血浆浓度(平均值±SD)与时间的图示。
图6是舌下给予健康人类志愿者10、40(每20分钟10mcg，4剂)和 80mcg舒芬太尼剂型(更快-溶蚀)后，舒芬太尼血浆浓度(平均值±SD)与时 间的示意图。
图7A和图7B是在12小时(图7A)或2.5小时(图7B)时间段内每隔 20分钟重复舌下给予健康人类志愿者4×10mcg舒芬太尼剂型(较快-溶蚀) 后，所观察和预测的舒芬太尼血浆浓度(平均值±SD)与时间的示意图。
图8是舌下给予健康人类志愿者10、4×10或80mcg舒芬太尼剂型(更 快-溶蚀)后，Cmax(平均值±SD)与舒芬太尼剂量(mcg)的线性的图示。
图9是舌下给予健康人类志愿者10、4×10或80mcg舒芬太尼剂型(更 快-溶蚀)后，AUCinf(平均值±SD)与舒芬太尼剂量的线性的示意图。
图10A和图10B是每隔20分钟重复舌下给予10mcg剂量的舒芬太 尼(图10A)或每隔20分钟重复舌下给予10mcg剂量的舒芬太尼(图10B) 后，通过叠加预测的稳定态舒芬太尼血浆浓度与时间的图示。
图11A-11E是示例性的分配装置的示意图，其中所述装置经设计向 治疗中的患者的口腔粘膜送递药物剂型。图11A-11E图解完整药物分配 装置11的进程(progression)(图11A)；药物分配装置(11B)的可再次使用的 头部(head)13和一次性主体(body)15；药物分配装置(图11C)的可再次使 用的头部13、一次性主体15和药筒17、分配按钮23以及鼻状体 (proboscis)31；药物分配装置11的各个方面，包括可再次使用的头部13、 一次性主体15和药筒17、鼻状体31以及打开该装置的闩(latch)19、毂锁 (hub lock)21、远端密封件(distal seal)33、35以及动力耦合器(power train coupling)25(图11D)；以及重新组装的完整的药物分配装置11(图11E)。
图12是示例性分配装置的示意图，显示经设计阻断或阻碍唾液和水 分进入的部件。优选的实施方案包括具有护罩(shroud)29的分配头 (dispensing tip)，该分配装置具有一个或多个：擦拭密封件/阀(wiping seal/valve)33、35、吸收垫(absorbent pad)39、推杆(pushrod)51、干燥室/ 水分流通通道43、通道内的干燥剂45、含有剂型67的药筒17以及药筒 内的干燥剂47。
图13A和13B是分配头示例性几何排列的示意图。
图14A-14D是分配装置11示例性鼻状体31的示意图，其中鼻状体 31具有S形的53以及包含护罩29和阀。鼻状体保护阀免遭来自舌和其 他粘膜的水分和唾液的进入，并为剂型离开装置而不粘附于湿润的远端 阀或护罩区提供空间。当从口腔间隙中移除装置时，为了减轻剂型的拖 滞，鼻状体也包含缺口/凹陷(cut-out/relief)55。阀与鼻状体一起起作用， 控制唾液和水分的进入，以及辅助送递剂型。
图15A-15D提供了一系列示例性装置使用的流程图，显示在装置使 用过程中，推杆/片剂(push rod/tablet)相互作用的阶段，其中图15A表示 装载性能；图15B表示校准性能；图15C表示分配性能；以及图15D表 示拆卸性能。
图16是示例性装置的示意图，展示装置使用过程中，推杆/片剂相互 作用的阶段。在图16中，显示了推杆51、剂型67、运送片剂(shipping tablet)69、弹簧73以及位置传感器71。在使用过程中，推杆51在也显示 于图16中的位置57、59、61、63、65以及67之间移动。
图17是结构连接示意图，说明可包括于药物分配装置或系统中的各 种组件，包括具有独立药物分配装置头部13、药物分配装置主体15、药 筒17、便携式对接FOB(portable docking FOB)113、患者FRID标签115 以及基站(base station)117的装置。
图18A，说明药物分配系统中通讯的一个方面的结构图，所述药物 分配系统RFID标签、药物分配装置、基站/底座(base station/dock)以及医 护人员(healthcare provider)的个人计算机。
图18B是说明药物分配系统中通讯的另一方面的结构图，所述药物 分配系统包括FRID标签、药物分配装置、便携式对接FOB、基站和医 护人员的个人计算机。
图19A和B是示例性单剂量施药器的示意图。
图20A-20C是一种类型的单剂量施药器和其在向个体送递剂型中用 途的图解。
图21A-21F是6种其他单剂量施药器的图解。
图22是多剂量施药器的图解，其中在使用之前，贮备多个单剂量施 药器。
图23A-23C其他单剂量施药器和多剂量施药器实施方案的图解。
图24A-24B是图解单剂量施药器一实施方案使用的两个阶段。
图25A-25D单剂量施药器(single dose applicator，SDAs)其他实例的示 意图。
图26A-26D是多剂量施药器或在使用前储存多个SDAs的容器以及 使用SDAs舌下给予药物剂型的示意图。
发明的详细描述
I.介绍
提供了用于口腔跨粘膜如舌下给予含舒芬太尼的小量剂型的组合 物、方法、系统、试剂盒以及药物分配装置。口腔跨粘膜给予剂型，使 唾液反应最小化，因而使药物向GI道的送递最小化，以致大多数药物得 以穿过口腔粘膜送递。小量剂型具有促进向口腔粘膜粘附的生物粘附特 性，因而使由于吞咽而导致的消化和低效率送递风险最小化。
请求保护的小量包含舒芬太尼的剂型，其中的一些实施方案也称为 “舌下舒芬太尼NanoTabsTM(Sublingual Sufentanil NanoTabsTM)”，与目前 可用的疼痛疗法相比，在安全和效率方面都提供了许多优势。
下述公开的内容提供了组成本发明的剂型、药物分配装置、方法、 系统和试剂盒的描述。并未将本发明限制于本文所述的具体剂型、装置、 方法、系统、试剂盒或医学状态，因为，它们当然可以变化。也可以理 解的是，本文所用的术语，仅是出于描述具体实施方案的目的，并非意 图限制本发明的范围。
必须指出，如本文以及附加的权利要求所用的，单数形式“a”、“and” 以及“the”包括复数含义，除非上下文另有明确说明。因此，例如，“药 物制剂”的含义包括多个此类制剂，“药物送递装置”的含义包括包含药 物剂型的系统以及用于容纳、储存和送递此类剂型的药物送递装置。
除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语通常与本发明所属 技术领域的普通技术人员通常所理解的具有相同的含义。尽管与本文所 述的相似或等同的任何方法、装置以及材料都可以用于实施和检验本发 明，但是目前描述的是优选的方法、药物送递装置和材料。
仅提供了本发明申请日之前的本文所讨论的出版物的公开内容。在 本文中，无任何内容可以解释为，承认本发明由于在先发明而无资格居 先于此类公开的内容。
II.定义
术语“活性剂(active agent)”或“活性的(active)”在本文中可以与“药 物(drug)”交换使用，意指任何治疗性的活性剂。
本文所用术语“粘附(adhere)”涉及与表面如粘膜表面接触并保留于 该表面而无需应用外部力量药物剂型或制剂。术语“粘附”并非意图暗 示任何程度的胶着(sticking)或结合，也不是意图暗示任何程度的持久性。
本文所用术语“镇痛药(analgesic drug)”包括舒芬太尼或舒芬太尼同 类物以及包含一种或多种治疗性化合物的制剂，所述同类物如阿芬太尼 (alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、洛芬太尼(lofentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、 瑞芬太尼(remifentanil)、曲芬太尼(trefentanil)或米芬太尼(mirfentanil)。使 用短语“舒芬太尼或同类物”并非意图限于仅使用这些所选的阿片样物 质化合物的一种或者包含仅一种这些所选的阿片样物质化合物。此外， 仅提及舒芬太尼或仅提及一种所选的舒芬太尼同类物，例如提及阿芬太 尼应当理解为，仅是适于根据本发明方法送递的药物的实例，并非以任 何方式进行限制。
本文所用术语“AUC”意指“曲线下的面积(area under the curve)”， 在血浆药物浓度与时间的图表中，也称为“AUCinf”。通常给出零时间间 隔到无限的AUC，然而，显然对于患者而言不能将血浆药物浓度测量为 “到无限”，因此用数学公式由数量有限的浓度测量值来评估AUC。
AUCinf＝AUCt+Clast/λz，其中Clast是最后的血浆浓度。
在实践的意义上，AUCinf表示身体吸收的药物的总量，与吸收速率 无关。当试图测定相同剂量的两种制剂是否向身体释放相同剂量的药物 时，其是有用的。与静脉内给予相同剂量的AUCinf相比，跨粘膜剂型的 AUCinf起测量生物药效率的基础的作用。
本文所用术语“生物粘附”指对生物表面包括粘膜的粘附。
本文所用术语“生物利用率”或“F”意指“百分比生物利用率”， 且表示与相同药物静脉内给药相比，从检测物品(test article)中吸收的药物 的份额(fraction)。其由经由既定途径送递后检测物品的AUCinf与静脉内 给药后相同药物的AUCinf来计算。通过下述公式测定舌下给药的绝对生 物利用率。
F(％)＝AUCinf舌下/AUCINFIV×剂量IV/剂量舌下
本文所用术语“爆发性疼痛”是瞬时爆发的中度到重度疼痛，其发 生于以别的方式可控的疼痛背景下。在短时间内，短至1或2分钟或长 至30分钟或更多，“爆发性疼痛”可以是剧烈的。
本文所用术语“药筒”涉及经设置容纳一个或多个药物剂型通常最 多200个药物剂型的一次性药筒。药筒可以包含具有药筒上的物理键入 部件、药筒上的条形码、药筒上的磁性标签、药筒上的RFID标签、药筒 上的电子微芯片或其组合的智能药筒识别系统。药筒还可以包含一或多 个运输片剂，其中在分配剂型前，分配至少一个运输片剂。
本文所用术语“Cmax”意指给予药物后所观察的最大血浆浓度。
本文所用术语“同类物”指共有化学结构的许多变体或构型中的一 种。
术语“崩解(disintegration)”在本文中与“溶蚀”交换使用，意指剂 型分解所经过的物理过程，并且其仅与剂型的物理完整性相关。这可以 以许多不同的方式发生，包括分裂成更小的碎片，并最终成为细微的和 大的颗粒，或可选地，由外到里溶蚀，直到剂型消失。
本文所用术语“溶解”意指这样一种过程，即通过该过程，在体外 溶剂或者体内生理液如唾液存在的情况下，从片剂中溶解活性成分，而 与释放、扩散、溶蚀或溶蚀和扩散的组合的机制无关。
术语“分配装置”、“药物分配装置”、“分配器”、“药物分配器”、“药 物剂量分配器(drug dosage dispenser)”、“装置”以及“药物送递装置”在 本文中交换使用，指分配药物剂型的装置。分配装置提供了在剂型中配 制的药物活性物质(例如，诸如舒芬太尼的阿片样物质)的可控且安全的送 递。装置适合诸如锭剂、丸剂、片剂、胶囊、膜片(membrane)、条带(strip)、 液体、贴片(patch)、薄膜(film)、凝胶(gel)、喷雾(spray)或其他形式的剂 型的存储和/或送递。
本文所用的有关装置的术语“分配端”意指装置的一部分，所述部 分包含鼻状体和护罩，其作用是向个体的口腔粘膜送递药物剂型。
术语“药物”、“药物(medication)”、“药物活性剂”、“治疗剂”等在 本文中交换使用，通常指改变动物的生理机能并可以通过口腔粘膜途径 有效给予的任何物质。
术语“溶蚀时间”指固体剂型分解直到该固体剂型消失所需的时间。
术语“FOB”指小型便携式手持电力对接装置，其协同药物分配装 置用来上载数据、下载数据、控制药物分配装置的使用、控制药物剂型 的使用或提高药物分配装置的用户界面，或相反改变该界面。FOB可以 以有线或无线的方式与药物分配装置通讯或对接。可以使FOB适合连接 于绳索，以便允许FOB悬挂于诸如医师或护理者(care giver)的卫生保健 专业人员的脖子上，特别是在医院环境中。药物分配装置可以经由FOB 与医师或护理者通讯。
本文所用术语“制剂(formulation)”和“药物制剂”指，含有至少一 种药物活性物质的物理组合物，其可以以许多剂型中的任意一种提供， 用于送递于个体。剂型可以以锭剂、九剂、胶囊、膜片、条带、液体、 贴片、薄膜、口香糖、喷雾或其他形式，提供给患者。
术语“形成水凝胶的制剂(hydrogel-forming preparation)”意指，在很 大程度上无水的固体制剂，其一旦与含水溶液接触，如体液以及特别是 口腔粘膜的体液，便以原位形成水合凝胶(hydrated gel in situ)的形式吸收 水。凝胶的形成遵循独特的崩解(或溶蚀)动力学，同时允许随着时间的过 去释放治疗剂。另外，术语“形成水凝胶的制剂”描述在很大程度上无 水的固体制剂，其一旦与体液以及特别是口腔内的体液接触，则转变为 释放药物的薄膜。此类薄膜增加了药物释放和吸收所用的表面积，因此 能更快地吸收药物。
本文所用术语“锁定部件”涉及提供“锁定时间(lock-out time)”的 装置的部件。
本文所用术语“锁定时间”时间段，在该时间段内，装置不允许药 物使用，即在“锁定时间”内，不能分配剂型。“锁定时间”可以是可设 置的、固定的时间间隔、预定的间隔、预定的可变间隔、由算法测定的 间隔或从远端计算机或对接站(docking station)传达至装置的可变间隔。
本文所用术语“LogP”意指辛醇和水之间未离子化的化合物的平衡 浓度比值的对数。P也称为“辛醇-水分配系数”，并起量化给定药物化学 特征的疏水性和亲脂性手段的作用。
本文所用术语“粘膜粘附(mucoadhesion)”，指对粘液如口腔内的粘 液所覆盖的粘膜的粘附，且其可以与指对任何生物表面粘附的术语“生 物粘附”交换使用。
术语“粘膜(mucosal membrane)”通常指生体内粘液包被的任何生物 膜。通过口腔粘膜吸收，特别有利。因此，口腔粘膜吸收，即颊、舌下、 牙龈以及腭吸收是特别考虑的。
本文采用术语“粘膜库(mucosal-depot)”的最广泛含义，指粘膜内或 恰好粘膜下的药物活性物质的库存(reservoir)或或储备(deposit)。
本文所用术语“无序颗粒混合物”或“无序混合物”涉及制剂，其 中对于药物活性剂、和生物粘附材料或粘附促进剂或其他的配制成分而 言，该混合物是无序的。另外，该术语还涉及通过包括干混合的过程制 备的任何制剂，本文使用该术语，其中不是将药物颗粒均一地分布于更 大载体颗粒(carrier particles)的表面。这种“无序”混合可以包括以无序 的方式干混合颗粒，其中对于加入/混合具体赋形剂与生物粘附材料或生 物粘附促进剂和/或崩解剂的顺序无要求。此外，在无序混合过程中，对 药物颗粒的大小无限制。药物颗粒可以大于25μm。另外，“无序混合物” 包括任何混合过程，在该过程中，主要载体颗粒(primary carrier particles) 不在内部并入崩解剂。最后，“无序混合物”可以通过任何“湿法混合” 过程制备，所述湿法混合过程即在混合过程中加入溶剂或非溶剂的过程， 或者以溶液或悬浮液的形式加入药物的任何混合过程。，
本文所用术语“可操作地连接的”意指将组件提供与装置中，以便 按意图发挥作用，实现目标。例如，记忆装置可操作地连接CPU，后者 进一步可操作地连接释放机构(release mechanism)意指，一经激发，CPU 便与记忆装置通讯，检查药物送递的状态或历史，并且随后与释放机构 通讯(如经由螺线管和开关)，释放和分配药物；本文所用术语“阿片样物 质未实验的患者(opioid patient)”涉及在数周至数月的时段内没有重 复给予阿片样物质的患者。
本文所用术语“阿片样物质耐受患者”意指特征为由于长期给，药 阿片样物质的效果(如镇痛、恶心或镇静)降低的生理状态。阿片样物质是 具有与包含鸦片或其衍生物的那些物质类似的镇痛、镇静和或催眠效果 的药物、激素或其他化学物质。如果逐渐形成镇痛耐受性，则增加阿片 样物质的剂量以达到相同水平的镇痛。这种耐受性可能不会延伸到副作 用，随着剂量的增加，可能无法充分地忍受副作用。
术语“口腔跨粘膜剂型”和“药物剂型”在本文中可以交换使用， 并且指含有药物活性物质如诸如舒芬太尼的药物的剂型。口服剂型用于 通过口腔粘膜的方式向循环系统送递药物活性物质，且通常是“舌下剂 型”，但在某些情况下，可以使用其他的口腔跨粘膜途径。该剂型提供穿 过口腔粘膜送递药物活性物质，并且通过控制配方，可以实现定时释放 药物活性物质。该剂型包含药学上可接受的赋形剂，并且可以称为 NanoTabTM，美国专利申请序列号11/650,174对此有详述。该剂型包含制 剂，所述制剂既不是泡腾片也不包含粘附于载体颗粒表面的药物微粒的 基本上无水的有序混合物，其中所述载体颗粒比药物的微粒大的多。
本文所用术语“口腔跨粘膜药物送递”和“口腔跨粘膜给药”指基 本上经由口腔跨粘膜途径而不经由吞咽随后GI吸收发生的药物送递。其 包括经由颊、舌下以及齿龈跨粘膜区。
术语“鼻状体”与术语“分配头”、“送递头”交换使用，指向口腔 粘膜(如舌下间隙)送递剂型的药物剂型分配器的分配和/或定位头。
术语“射频识别装置(radio frequency identification device)”或“RFID” 用来指自动化的识别方法，所述方法依赖于利用称为RFID标签的装置储 存并远距离取回数据，其中为了利用无线电波进行识别，将RFID应用于 或并入产品或人。一些标签可以从几米外和读者视线外读取。
术语“可替换药筒”或“一次性药筒”用来指容纳药物剂型的药筒， 其通常经配制容纳最多200个药物剂型，其中药筒经设计即用即弃。
本文所用术语“运输片剂”涉及与含有药物的剂型大小和形状相同 但不包含药物活性物质的“预置(initialization)”或“运输”片剂。“运输 片剂”可以包含不含有药物活性物质的安慰剂剂型，或可以由塑料或其 他材料制成。其是在插入分配装置后第一个从新药筒中分配的物品。装 置具有区分运输片剂和含有药物活性物质的剂型的构件。
术语“护罩”用于描述装置分配端的部分或全部覆盖物，其保护送 递口(delivery port)免于与口腔内的唾液或其他水分接触，并在装置、口腔 粘膜和舌之间形成屏障，具有用于剂型送递的凹陷(relief)和使唾液进入或 水分进入最小化或将其排除的疏水或亲水内部。“护罩”由接触阀区和剂 型的口腔粘膜形成屏障，辅助剂型分配并阻碍剂型对鼻状体的粘附。鼻 状体具有圆形的内表面或其他的表面形状，使剂型不能粘附于鼻状体。 鼻状体限制舌或口腔粘膜与剂型分配区接触的能力，由此控制唾液接触 和进入。
术语“个体”包括期望治疗病症的任何个体，通常是哺乳动物(如人、 犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、有蹄类动物等)、成人或儿 童。术语“个体”和“患者”在本文中可以交换使用。
本文所用术语“包括药物剂型和分配装置的系统”指送递和/或监控 药物给予的药物分配系统。所述系统可以用于监控和送递药物活性物质， 例如，诸如舒芬太尼的阿片样物质，其中，送递的药物的量、相应的效 率以及安全性都比当前可用的系统提高了。所述系统可以具有比当前可 用的系统提供安全性改善、便于操作的一个或多个部件，包括防止未经 授权使用储存的药物的部件、剂量锁定部件、为可控的药物使用识别个 别使用者的构件、剂量计算部件、保留剂量送递信息的记忆构件，以及 与使用者、药筒或诸如计算机的另一个装置进行双向信息交换的界面。
本文使用术语“小量药物剂型”或“小量剂型”涉及体积小于100μl 的和质量小于100mg的小量剂型。具体来说，剂型的质量小于100mg、 90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、29mg、28mg、27mg、 26mg、25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、 16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、 6mg或5mg，或体积小于100μl、90μl、80μl、70μl、60μl、50μl、40μl、 30μl、29μl、28μl、27μl、26μl、25μl、24μl、23μl、22μl、21μl、20μl、 19μl、18μl、17μl、16μl、15μl、14μl、13μl、12μl、11μl、10μl、9μl、8μl、 7μl、6μl或5μl。“剂型”可以具有或可以不具有生物粘附特征，并且一 旦与含水溶液接触，便可以形成水凝胶。
“剂型”可以用于送递可按照经由小量剂型给药的量即 0.25μg-99.9mg、1μg-50mg或1μg-10mg的量通过口腔跨粘膜途径给药的 任何药物。
本文所用术语“小量含舒芬太尼的药物剂型”涉及含有舒芬太尼剂 量的小量剂型，所述舒芬太尼剂量选自约2mcg(micrograms，微克)-约 200mcg舒芬太尼，如5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、 50mcg、60mcg、70mcg、80mcg或100mcg舒芬太尼。
本文所用术语“固体剂型”或“固体药物剂型”涉及为固体例如锭 剂、丸剂、片剂、膜片或条带的小量剂型。
术语“舌下”按照字面意义指“在舌之下”，指以经由舌下的血管而 不是经由消化道快速吸收药物活性物质的方式经由口给予药物剂型。吸 收通过高度血管化的舌下粘膜发生，并允许药物活性物质更直接地进入 血液循环，提供不受GI影响的直接全身给药。
本文所定义的术语“终末半衰期(terminal half-life)”或“t1/2[h]”计 算为In(2)/λZ(定义为时间与对数浓度曲线的线性衰退评估的一级终末速 率常数(first order terminal rate constant)，并也在重复剂量研究中，最后一 次用药后测定。
本文所用术语“Tmax”意指所观察的最大血浆浓度的时间点。
本文所用术语“Tonset”意指所观察的“起效时间”，表示血浆药物浓 度达到所观察的最大血浆浓度即Cmax的50％所需的时间。
术语“治疗有效量”意指有效促进理想的治疗效果如疼痛缓解的治 疗剂的量或治疗剂送递速率(如随时间的量)。准确的理想治疗效果(如疼 痛缓解的程度，疼痛源的减轻等)，通常根据待治疗的状态、个体的耐受 性、待给予的药物和/或药物制剂(如治疗剂(药物)的效能、制剂中药物的 浓度等)以及本领域普通技术人员所理解的多种其他因素而变化。
术语药物的“跨粘膜”送递的意思，包括穿过或通过粘膜的所有形 式的送递。
III.药物剂型
与意图将药物送递于口腔的常规的、较大的剂型相比，请求保护的 小量口腔跨粘膜使唾液反应降低。
口腔跨粘膜药物送递的优选位点是舌下区域，尽管在某些实施方案 中，将剂型放置于颊内或粘附于口的顶部或齿龈是有利的。
与传统口服剂型以及其他口腔跨粘膜剂型相比，剂型提供了更高百 分比(量)的药物经由口腔粘膜送递，经由胃肠(GI)道送递相应减少。
通常，在药物送递期，剂型适于粘附于口腔粘膜(即是生物粘附的)， 并且直到大多数或所有药物已从剂型中送递至口腔粘膜。
具体来说，剂型的质量小于100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、 50mg、40mg、30mg、29mg、28mg、27mg、26mg、25mg、24mg、23mg、 22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、 12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg或5mg或体积小于100μl、 90μl、80μl、70μl、60μl、50μl、40μl、30μl、29μl、28μl、27μl、26μl、 25μl、24μl、23μl、22μl、21μl、20μl、19μl、18μl、17μl、16μl、15μl、 14μl、13μl、12μl、11μl、10μl、9μl、8μl、7μl、6μl或5μl。
在优选的实施方案中，请求保护的剂型的质量小于30mg和体积小于 30μl。
剂型通常具有生物粘附特性，且一旦与含水溶液接触便可以形成水 溶胶。
剂型通常具有约6分钟或最多25分钟的溶蚀时间，然而，溶蚀时间 可以变化。具体来说，剂型通常具有约5分钟、6分钟、7分钟、8分 钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分 钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟、21分钟、22分 钟、23分钟、24分钟或25分钟的溶蚀时间。
通常，在给予个体口腔粘膜的剂型中，药物活性物质总量的至少 55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、 至少90％、至少95％、至少98％或至少99％是经由口腔跨粘膜途径吸收 的。
一般来说，剂型可以具有任何形状，其实例包括具扁平面、凹面、 凸面的圆盘，椭圆形，球形，具有三个或多个边以及平面、凹面或凸面 的多边形。剂型可以是对称的或不对称的，并且可以具有允许可控的、 便利的、容易的储存、处理、包装或用药的特征或形状。
口腔跨粘膜送递是简单的、无创的，并且可由护理者或者患者以不 适感最小的方式完成。用于口腔跨粘膜送递的剂型可以是固体或非固体。 在一个优选的实施方案中，剂型是与唾液接触后变成水溶胶的固体。在 另一个优选的实施方案中，剂型是与唾液接触后溶蚀而不形成水溶胶的 固体。
通常，药物活性物质的口腔跨粘膜送递利用固体剂型如锭剂或片剂 实现，然而，液体、喷雾、凝胶、口香糖、粉剂和薄膜等也可以使用。
对某些药物而言，如经由GI道具有很差的生物利用率的药物，例如， 诸如舒芬太尼的亲脂性阿片样物质，口腔跨粘膜送递是比GI送递更有效 的送递途径。对于亲脂性药物而言，口腔跨粘膜送递比口服GI送递具有 更短的起效时间(即从给药到治疗效果的时间)，并提供了更好的生物利用 率和更稳定的药物动力学。
请求保护的小量药物剂型适于减少唾液反应，因而减少被吞咽的药 物的量，由此，经由口腔粘膜向个体送递大量药物。请求保护的药物剂 型提供了舒芬太尼经由口腔粘膜的有效送递，以及治疗窗(therapeutic window)内稳定的血浆水平。
制备请求保护的剂型的制剂以及它们的制备方法，描述于美国专利 申请序列号11/825,251和11/650,227中。示例性的制剂是生物粘附的， 并且包含约0.0004％-约0.04％的舒芬太尼，例如0.0005％、0.001％、 0.002％、0.003％、0.004％、0.006％、0.008％、0.01％、0.012％、0.014％ 或0.016％的舒芬太尼。通常，制剂包含(a)药学上有效量药物的无序混合 物；(b)提供向个体口腔粘膜粘附的生物粘附物质；以及(c)硬脂酸，其中 包含制剂的剂型的溶解独立于pH，例如约4-8的pH范围内。
用于本发明制剂中的药物活性剂的特征是，介于0.006和3.382之间 的辛醇-水分配系数的对数(Log P)。
用于口腔跨粘膜送递的本发明的药物剂型可以是固体或非固体。在 一个优选的实施方案中，剂型是与唾液接触后转变成水溶胶的固体。在 另一个优选的实施方案中，剂型是与唾液接触后转变为生物粘附薄膜的 固体。
在优选的实施方案中，此类制剂适于在片剂崩解后形成可见的薄膜。 一旦放置于口腔粘膜上，剂型便吸收水，以便其完全水合后，沿着粘膜 表面展开，从而转变成包含活性药物的生物粘附薄膜。这种转变使药物 释放可用的表面积显著增加，因此加速了药物从剂型中的扩散和释放。 由于更高的接触表面积，药物吸收发生的更快，导致快速的释放作用。
用于口服剂型的许多适宜的非毒性药学上可接受的载体，可见于 Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物学)，17th Edition(17版)， 1985。
可以理解，利用本领域技术人员通常所用的方法，如直接浓缩、湿 法制粒(wet granulation)等，将制剂转变成用于送递至个体的剂型。为了 实现均一的高剂量含量，优化每种制剂的制备剂型的过程。
尽管不期望受限于理论，但在一个示例性的实施方案中，当将药物 剂型放置于舌下腔，优选舌系带任一侧的舌下时，其接触后即粘附。当 剂型接触舌下间隙的水分时，剂型吸收水，导致剂型的溶蚀以及药物向 个体循环系统的释放。
IV.舒芬太尼
阿片样物质广泛用于疼痛的治疗，并且通常以静脉内、口腔、硬膜、 透皮、直肠和肌肉内的方式送递。吗啡和其类似物通常以静脉内的方式 送递，并且有效地对抗重度慢性和急性疼痛。然而，如果使用不当，它 们也具有重度呼吸衰竭作用(respiratory depressive effects)，并且也遭受高 度滥用可能。纯阿片样物质导致发病率和死亡率的主要原因，是由于呼 吸并发症所致。
舒芬太尼(N-[(4-(甲氧基甲基-1-(2-(2-噻吩基)乙基)-4-哌啶基)]-N-苯 基丙酰胺)用作主要的麻醉剂，在心脏外科手术中产生平稳的全面感觉缺 失，产程和分娩过程中用于硬膜给药，并且已经以鼻内和液体口服制剂 的形式进行了实验性给药。用于IV送递的商品形式的舒芬太尼是 制剂。这种液体制剂包含0.075mg/ml舒芬太尼柠檬酸 盐(sufentanil citrate)(等同于0.05mg舒芬太尼碱(sufentanil base))和9.0 mg/ml氯化钠水溶液。其具有148分钟的血浆清除半衰期，以及24小时 内排泄80％的给药剂量。
临床上，舒芬太尼的用途主要限于手术室或加护病房内的IV给药。 已有用于低剂量鼻内给药的液体舒芬太尼制剂用途研究(Helmers et al.， 1989；Jackson K，et al.，J Pain Symptom Management 2002：23(6)：450-452) 以及舌下送递液体舒芬太尼制剂的病例报告(Gardner-Nix J.，J Pain Symptom Management.2001 Aug；22(2)：627-30；Kunz KM，Theisen JA， Schroeder ME，Journal of Pain and Symptom Management，8：189-190， 1993)。在大多数这些研究中，成人中舒芬太尼的最小剂量，在阿片样物 质未实验患者中，为5mcg。给予口腔或鼻粘膜的液体，具有更低的生物 利用率，以及可能更短的作用持续时间，这可由本文所述的动物研究(舌 下液体)以及文献(滴鼻液(nasal liquid drops)-Helmers et al.，1989)证明。 Gardner-Nix提供了液体舌下舒芬太尼产生的镇痛数据(不是药物动力学 数据)，并描述了液体舌下舒芬太尼的镇痛起效在6分钟内发生，但疼痛 缓解的持续时间仅为约30分钟。
对于疼痛的治疗，目前可以利用许多阿片样物质的剂型，其中许多 包含舒芬太尼。
采用锭剂跨颊给予芬太尼(如)后，生物利用率是50％，尽管 200mcg剂量的的Tmax范围为20-120分钟，由于75％的芬太尼被 吞咽的(包装说明书)这一事实，导致不稳定的GI吸收。有关Actiq 的Tmax的最新出版物表明，这些最初的时间向更快速的起效偏斜(芬太尼 含片(Fentora)包装说明书显示，Actiq的Tmax延长最多240分钟)。芬太尼 含片(芬太尼颊片剂)据报道50％的药物被吞咽，其显示了65％的生物利用 率。与请求保护的剂型相反，以及芬太尼含片两者都有劣势，即大 量以锭剂给予的芬太尼被患者吞咽。
作为有效的μ阿片样物质受体激动剂，舒芬太尼和芬太尼具有许多 相似性，然而，已经证明它们在许多关键方面不同。多项研究已经证明， 舒芬太尼比芬太尼有效7-24倍(包装说明书；PaixA，et al.Pain， 63：263-69，1995；Reynolds L，et al.，Pain，110：182-188，2004)。因此，舒芬 太尼可以利用更小剂型给予，避免更大剂型的唾液反应的增加，由此使 吞咽的药物的量最小。这导致GI吸收最小。
另外，芬太尼和其他的鸦片激动剂具有有害副作用的可能性，所述 副作用包括呼吸衰竭、恶心、呕吐以及便秘。
有证据表明，临床剂量的舒芬太尼比芬太尼和其他阿片样物质具有 更少的呼吸衰竭作用(Ved et al.，1989；Bailey et al.，1990；Conti et al.， 2004)。
由于通过GI途径芬太尼具有30％的生物利用率，因此，吞咽的药物 可明显地影响Cmax血浆水平，并导致用这些产品所观察到的不稳定Cmax 和Tmax。相反，通过GI途径，舒芬太尼的生物利用率是10-12％，因此， 吞咽的药物不会显著地影响Cmax血浆水平。
而且，舒芬太尼的脂质溶解度(辛醇-水分配系数)大于芬太尼(816:1) (van den Hoogen and Colpaert，Anesthes.66：186-194，1987)。与芬太尼 (80-85％)相比，舒芬太尼也显示了蛋白结合的增加(91-93％)(分别为 和的包装说明书)。舒芬太尼的pKa是8.01，而芬太 尼的pKa是8.43(Paradis et al.，Therapeutic Drug Monitoring，24：768-74， 2002)。这些差异可以影响各种药物动力学参数，例如，已经证明舒芬太 尼比芬太尼具有更快的起效作用和更快的恢复期(Sanford et al.， Anesthesia and Analgesia，65：259-66，1986)。与芬太尼相比，使用舒芬太尼 可导致更快速的疼痛缓解，并能用滴定法测量效果和避免过度用药。
重要的是，已经证明，舒芬太尼比芬太尼强80,000倍的μ阿片样物 质受体的内吞作用(Koch et al.，Molecular Pharmacology，67：280-87，2005)。 这种受体内在化的结果是，随着时间过去，神经元继续比用芬太尼更强 烈地响应舒芬太尼，表明与重复用药的芬太尼相比，在临床上逐渐形成 对舒芬太尼耐受性的可能性更小。
在本发明人的工作之前，没有任何形式的有关舌下舒芬太尼的药物 动力学数据出版。基于犬和人类的有关眼和鼻内跨粘膜送递舒芬太尼的 药物动力学数据已有发表。Farnsworth等(Anesth Analg，1998，86：138-140) 描述了犬中舒芬太尼的眼跨粘膜吸收和毒性，其中将50mcg舒芬太尼在 2.5分钟的时间段内给予5只经麻醉的犬的结膜(conjuctiva)。5分钟后， 出现Tmax，伴有0.81ng/mL的Cmax以及约18分钟的t1/2。在16例人中鼻 内和静脉内给予15mcg舒芬太尼的研究报告，提供了药物动力学特征比 较，其中，鼻内舒芬太尼通过按2.5mcg/滴、每个鼻孔3滴送递。与静脉 内送递相比，基于0-120分钟的AUC，鼻内舒芬太尼的生物利用率为78％。 鼻内送递导致10分钟的Tmax以及0.08ng/mL的Cmax。t1/2为约80分钟。 参阅Helmers et al.，Can J Anaesth.6：494-497，1989。在儿科患者中进行的 第三项研究描述了，外科手术前，经由滴鼻液，对15位儿童按2mcg/kg 舒芬太尼进行鼻内用药，并在15分钟后开始测量舒芬太尼血浆水平，所 述测量太晚，未获得Tmax。基于这些数据的推断，Cmax为约0.3ng/ml，t1/2 为约75分钟(Haynes et al.，Can J Anaesth.40(3)：286，1993)。
舒芬太尼剂型
请求保护的剂型中的活性剂是单独的舒芬太尼，或与舒芬太尼同类 物如阿芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或 米芬太尼的组合。在优选的实施方案中，舒芬太尼单独作为活性剂。可 将舒芬太尼以许多制剂中的任何一种提供于请求保护的剂型中。舒芬太 尼可以以舒芬太尼柠檬酸盐、舒芬太尼碱或其组合的形式提供。
对于舌下送递，舒芬太尼药物剂型可以包含约0.25-约200mcg舒芬 太尼/剂型。在一个示例性的实施方案中，每个剂型单独包含约0.25-200 mcg舒芬太尼或一种或多种其他治疗剂或药物的组合。
给予儿童(儿科患者)的示例性药物剂型含有约0.25-约120mcg舒芬 太尼/剂型。例如，给予儿童的剂型可以含有约0.25、0.5、1、2.5、4、5、 6、8、10、15、20、40、60或120mcg口腔跨粘膜送递的舒芬太尼。对 于儿科患者，示例性的剂型范围为至少约0.02mcg/kg-约0.5mcg/kg，优 选的范围为约0.05to-约0.3mcg/kg。
给予成人的示例性药物剂型含有约2.5-约200mcg舒芬太尼/剂型。例 如，给予成人的药物剂型可以含有约2.5、3、5、7.5、10、15、20、40、 60、80、100、120、140、180或200mcg或更多口腔跨粘膜送递的舒芬 太尼。
优选地，含有舒芬太尼的剂型包含约5-约100μg的舒芬太尼，例如5 mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、 80meg或100mcg舒芬太尼。
本领域技术人员应当理解的是，取决于体重，剂量对于儿童而言是 低端，对于成人而言为高端，特别是，当长期给予阿片样物质耐受的成 人时。在本发明人的工作之前，用于口腔跨粘膜药物送递的小量包含舒 芬太尼的剂型未曾有描述。
在各种实施方案中，请求保护的剂型在所有类型的患者包括儿童、 阿片样物质耐受或未曾实验的所有年龄段的成人以及非人类哺乳动物 中，都提供了有效的疼痛缓解。本发明在住院病人和门诊病人环境中以 及野外都有用途。
舒芬太尼同类物在本文所述的组合物、方法和系统中有用途，其实 例包括阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太 尼。
在某些实施方案中，剂型包含至少0.005％至多达99.9％以重量计的 阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。活 性成分的百分比依赖于剂型的大小和活性成分的特性而变化，经优化获 得经由口腔粘膜途径的最大送递。在本发明的一些方面，可将多于一种 活性成分包括于单个剂型中。
V.疼痛的治疗
利用当前的治疗方法，尝试利用许多干预手段控制疼痛，其通常包 括：患者自控镇痛(patient-controlled analgesia，PCA)、连续硬膜输注 (continuous epidural infusion，CEI)或其他类型的急性疼痛控制、缓和护理 疼痛控制(palliative care pain control)以及家庭健康患者疼痛控制(home health patient pain control)。这些方法在控制持续性、便于治疗以及与副作 用相对的安全性方面取得了不同程度的成功。
快速治疗急性疼痛的需要发生于许多不同的临床环境中，包括外科 手术后恢复、风湿性关节炎、背部手术后疼痛(failed back)、晚期癌症(即 爆发性疼痛)等。外科手术后，例如，患者遭受了最初几天的重度疼痛随 后数天的轻度到中度水平的疼痛。
用于治疗中度到重度外科手术后疼痛的最常见镇痛药是IV吗啡。这 通过护士利用IV注射按需要为基础送递给患者，或者一般将吗啡注射器 置于PCA泵中，患者通过挤压具有锁定部件的按钮自我给予阿片样物质。 其他的阿片样物质，如氢吗啡酮(hydromorphone)和芬太尼也可以以这种 方式给药。
急性疼痛的治疗对于门诊环境中的患者也是必要的。例如，许多患 者患有慢性疼痛并需要每周或每天使用阿片样物质治疗他们的疼痛。尽 管他们有长效口服或透皮阿片样物质制剂来治疗他们的慢性基础性疼痛 水平，他们也需要短效的有效阿片样物质治疗他们的重度爆发性疼痛水 平。
在高度亚理想条件(highly sub-optimal conditions)下的“野外”，急性 疼痛的治疗也是必要的。经常需要空降部队的医务人员和军医在非无菌 环境下治疗重度疼痛，其中IV或IM给药所用的针可导致无意识的针刺、 感染风险等。口服阿片样物质片剂提供缓解经常需要60分钟，这对处于 重度疼痛的人来说太长。
在许多临床环境中，显然需要以可滴定的、安全且便利以及无创的 方式给予产生有效疼痛缓解的药物的改良的构件，所述在适当的时间段 内提供急性、重度爆发性或间歇性疼痛的缓解。
请求保护的组合物、方法和系统取决于包含诸如舒芬太尼的药物活 性物质剂型的给予，所述药物活性物质利用分配装置有效治疗急性疼痛 (即外科手术后疼痛)、间歇性疼痛或爆发性疼痛，所述装置包括诸如锁定、 给予药物前用于使用者识别的构件以及保护储存于分配装置内的剂型的 构件的部件。据此，就安全性和功效两个方面而言，请求保护的方法和 系统提供了优于现有治疗形式的显著优势。
VI.人体内研究
基于利用请求保护的小量剂型经由舌下途径给药的研究，本文提供 了在人类中获得的药物动力学数据。
对健康人类志愿者进行了两项人类临床研究。第一项研究，其在实 施例1中进行了详述，与5mcg舒芬太尼的10分钟IV输注或每隔10 分钟给药的、含有5mcg舒芬太尼的慢溶蚀舌下舒芬太尼剂型的4此重 复剂量相比(表1)，利用慢溶蚀舌下舒芬太尼剂型，对12位个体(6男6 女)进行第一项研究，所述剂型含有2.5mcg、5mcg或10mcg舒芬太尼碱， 分别对应于3.7mcg、7.5mcg或15meg舒芬太尼柠檬酸盐。第二项研究， 其在实施例2中进行了详述，与10mcg舒芬太尼的10分钟IV输注溶液 或50mcg舒芬太尼的20分钟IV输注、5mcg舒芬太尼溶液的舌下剂量 或间隔20分钟给药的、包含10mcg舒芬太尼的快速溶蚀舌下舒芬太尼 剂型的4次给药相比(表2)，利用更快溶蚀的舌下舒芬太尼剂型，对11 位个体进行，所述剂型包含10mcg或80mcg舒芬太尼碱，分别对应于 15mcg或120mgc舒芬太尼柠檬酸盐。所有赋形剂是“药物学上可接受 的”(无活性的)，并且具有GRAS或“通常认为是安全的(generally recognized as safe，GRAS)”状态。
将适于舌下使用的舒芬太尼剂型与通过导管给药作为连续输注的IV 舒芬太尼进行比较。在远端位置，从不同的IV导管中取血浆样品。在高、 中以及低质量控制样品浓度下，分析都表现出优良的日间精密度和准确 度(inter-day precision and accuracy)。
第一项研究的剂型在所有个体中在15-25分钟内溶蚀，并在文本中称 为“慢溶蚀”。第二项研究的剂型在所有个体中在6-12分钟内溶蚀，并在 本文中称为“更快溶蚀”。在将每个舒芬太尼剂型置于健康志愿者的舌下 间隙后，获得了显著稳定的药物动力学特征。与单次给药和多次IV给药 相比，利用小量舌下剂型给药的舒芬太尼的生物利用率高，并且变动范 围为60.9％(10mcg剂量；更快溶蚀)-97.2％(4×5mcg剂量(慢溶蚀)。利用 小量舌下剂型给药的舒芬太尼的生物利用率比芬太尼产品Actiq和 Fentora(分别为47％和65％，Fentora包装说明书)的生物利用率更高。重 要的是，生物利用率与送递至患者的总药物的一致性有关。例如，10mcg 舒芬太尼剂型的曲线下总血浆药物面积(AUC 0-无限)为0.0705±0.0194 hr*ng/ml(平均值+标准差(SD))。该标准差仅仅为总AUC的27.5％。变异 系数(coefficient of variation，CV)是描述SD占平均值的百分比的术语。芬 太尼产品的变异系数，Fentora(AUC为45％)和Actiq(AUC为41％； Fentora包装说明书)，而利用小量舌下剂型给药的舒芬太尼的生物利用率 变异系数小于40％。因此，对于舒芬太尼剂型来说，送递于个体的总剂 量不但是更生物可利用的，而且是更稳定的。
尽管这种高生物利用率可能是归因于包括但不限于溶蚀时间在内的 许多因素，但很可能是，小量剂型产生的唾液的缺乏限制了药物的吞咽 并避免了为经由GI途径的药物吸收特点的低生物利用率。Fentora和Actiq 的包装说明书都声称经由唾液分别吞咽至少50％和75％的药物剂量，且 两者都表现出比请求保护的剂型低的生物利用率。
临床实验中所用的剂型的体积为约5μl(5.5-5.85mg的质量)，即Actiq 或Fnetora锭剂尺寸的小部分。因此，少于25％的药物是吞咽的，这比 Fentora或Actiq吞咽的百分比低得多。
在给药的早期，就药物血浆水平的稳定性而言，舒芬太尼舌下剂型 也是较高的。用10mcg舒芬太尼剂型获得的Cmax是27.5±7.7pg/ml。Cmax 的变异系数因而仅是28％。Fentora和Actiq的Cmax因GI药物吸收的波动 而受损。Fentora报道的Cmax为1.02±0.42ng/ml，因此Cmax的变异系数 为41％。Fentora各种剂量变异系数的变化范围为41％-56％(包装说明书)。 据报道，Actiq的Cmax的变异系数为33％(Fentroa包装说明书)。
除了较高的生物利用率和血浆浓度一致性外，10mcg舒芬太尼剂型 的Tmax为40.8±13.2分钟(范围为19.8-60分钟)。报道的Fentora的平均 Tmax为46.8，范围为20-240分钟。Actiq的Tmax为90.8分钟，范围为35-240 分钟(Fentora的包装说明书)。因此舒芬太尼剂型镇痛的起效稳定性显著 优于Fnetora和Actiq的起效稳定性。
另外，重复舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型后获得的Tmax值显著 小于给予单次舌下舒芬太尼剂型后所观察到的值。最值得注意的是，10μg (4×10μg)舒芬太尼剂型重复用药(快速溶蚀)所获得的Tmax在以前(第四)剂 量后24.6分钟出现。围绕Tmax的变异系数仅为18％，表明重复舌下给予 请求保护的舒芬太尼剂型的Tmax非常稳定且可预测。
舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型后，舒芬太尼血浆水平的线性度 从2.5mcg的剂量到80mcg的剂量是稳定的。
尽然仍然还在研发，但是公开的数据允许将本文提供的舒芬太尼药 物动力学数据与Rapinyl(芬太尼舌下速溶锭剂)的进行比较。本文示例的 所有三种舒芬太尼剂量(2、5和10mcg)的围绕AUC的变异系数平均为 28.6％，证明所观察到的低变异系数不依赖于剂量。相反，公开的舌下芬 太尼产品Rapinyl的生物利用率为约70％(Bredenberg，New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form(给予片剂形式药物的新观念)，Acta Universitatis Upsaliensis，Uppsala，2003)。Rapinyl的AUC的变异系数(0- 无限)的变化范围为25-42％，且是剂量依赖性的。
另外，Rapinyl的Cmax的变异系数取决于剂量在34-58％之间变动。 如本文提供的数据所显示的，给予10mcg舒芬太尼剂型导致变异系数仅 为28％的Cmax，且2、5和10mcg剂量的平均Cmax变异系数为29.4％，表 示依赖于剂量的最小波动。同样，Rapinyl的Tmax的变异系数取决于剂量， 在43-54％之间变动，而对于我们的舒芬太尼剂型而言，Tmax的这种变异 系数在所有三种剂量强度下平均仅为29％。用舌下舒芬太尼剂型所实现 的这种稳定的起效作用，与三种比较药物中的任何一种相比，允许更安 全的反复用药窗(redosing window)，因为血浆水平的升高限定在更短的时 期内。
另外，与Fentora和Actiq一样，Rapinyl显示了比请求保护的舒芬太 尼剂型更长的血浆排除半衰期(5.4-6.3小时，取决于剂量)。单次口腔跨粘 膜给予人后，舒芬太尼剂型的血浆排除半衰期的变化范围为1.5-2小时，这 允许更好的滴定性并避免用药过度。如本领域技术人员所理解的，本文所 说的所示例的剂型的半衰期，可通过更改用于产生既定剂型的配方中的组 分和赋形剂的相对量，进行调整。在这项人类研究中，也检测了通过给 予重复剂量的舌下舒芬太尼剂型将之滴定到更高血浆水平的能力。
本文所述的方法和系统经设计，在口腔的独特环境中有效发挥作用， 提供比现有系统更高水平的药物吸收和疼痛缓解。请求保护的方法和系 统，经设计，通过经由舌下粘膜进入循环，避免静脉内给药的高峰值血 浆水平。
请求保护的方法和系统还提供了对生物粘附、剂型崩解(溶蚀)和药物 随时间的释放以及给药，装置给药提供安全送递特性(profile)的。装置给给 予舌下剂型提供了包括限定量活性剂(如舒芬太尼)的单独的、重复性剂量， 据此允许患者或护理者准确地滴定送递的药物的量并以安全和有效的方 式适当地调整量。分配装置的锁定部件增加了药物送递特征的安全性。
此外，用请求保护的组合物、方法和系统进行治疗，通过使血浆药 物动力学峰值和谷值的潜在有害的副作用最小化，改善安全性，所述有 害副作用是当前治疗疼痛的药物或系统的特点。
请求保护的舌下剂型相对于舌下或鼻内给药的各种液体形式的优势 包括，从剂型中局部释放药物，以及最小限度地经由鼻或口腔/GI途径吞 咽液体药物。
由于口腔跨粘膜剂型的小尺寸，随着时间的过去，在舌下腔 (sublingual cavity)中重复放置，是可能的。归功于小尺寸，出现最小的唾 液产生和最小的身体不适，这允许数日到数周到数月的时期内重复用药。 鉴于舌下腔的脂质特征，舌下途径也允许某些药物如舒芬太尼更慢地释 放入血浆，这可归因于“库”作用的发挥，与颊送递相比，这种作用进 一步稳定了血浆水平。
经设计，可将口服卡粘膜剂型舒适地置于舌下，以便药物剂型有效 缓慢地溶蚀，避免如美国专利第6,759,059号所述现有制剂(Rapinyl)中所 观察到的立即峰值血浆水平随后显著降低，其中通过含有400mcg芬太 尼的片剂，给予芬太尼，这导致2.5ng/ml的峰值血浆水平，随后血浆水 平立即降低。芬太尼(芬太尼颊片剂)也缺少平台期，而是具有直达Cmax 的陡坡，随后是血浆水平的显著降低。
VII.小量口腔跨粘膜剂型的用途
请求保护的剂型、方法和系统在用于治疗疼痛的、经由口腔跨粘膜 如舌下途径的舒芬太尼送递中具有用途。小量口腔跨粘膜剂型的生物利 用率高、Tmax波动低、Cmax波动低以及AUC波动低。该剂型也提供了治 疗窗内血浆水平的延长。
具体来说，请求保护的剂型、方法和系统提供了下列优势：
(a)在给予请求保护的舒芬太尼剂型后个体的舒芬太尼血浆水平和剂 型中舒芬太尼的量之间，存在线性关系；
(b)向个体单次舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型，导致变异系数小 于40％的AUCinf；
(c)向个体单次或重复舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型，导致变异 系数小于40％的Tmax；
(d)向个体重复舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型，导致比向所述个 体单次舌下给药后的生物利用率更高的生物利用率；
(e)重复舌下给予请求保护的舒芬太尼剂型后的Tmax和先前舌下给 药的时间之间的差异，比向所述个体先前单次舌下给药后的Tmax更短；
(f)在Cmax和剂型中舒芬太尼的量之间，存在线性关系；
(g)在AUCinf和剂型中舒芬太尼的量之间，存在线性关系；
(h)多次给予10或15mcg舌下舒芬太尼剂型后的最高预测稳定态舒 芬太尼浓度，是可以预测的，这允许准确地测定安全的锁定时间并因此 安全和有效地治疗疼痛。
在本文详述的一个示例性实施方案中，剂型在治疗患有可能与多种 可确认的或不可确认的病因中的任何一种有关的疼痛的个体中有用途。 术语疼痛的“治疗”或“处置(management)”在本文中用于一般性地描述 疼痛的消退、抑制或缓解，以便让患者更舒服，这可通过例如疼痛评分 测定。
本发明既在阿片样物质未实验患者又在阿片样物质耐受患者的治疗 中有用途。
剂型在急性疼痛如手术后疼痛以及其他疼痛如“野外”即高次理想 条件下疼痛的治疗特别有用。
经常需要空降部队的医务人员或军医在非无菌的情况下治疗重度急 性疼痛或其他的伤害或状况，其中IV或IM给药所用的针可以导致无意 识的针刺感染风险等。口服阿片样物质片剂提供缓解经常需要60分钟， 这对处于重度疼痛的人来说太长。
当剂型用于治疗疼痛时，请求保护的方法和系统在向儿科和成人群 体给药中和在人类和非人类哺乳动物的治疗中以及在阿片样物质耐受和 阿片样物质未实验患者群体中有用途。
请求保护的方法和系统的应用并不限于任何具体的治疗指征。同样， 请求保护的剂型在向儿科和成人群体给予舒芬太尼中以及在人类和非人 类哺乳动物的治疗中有用途。
剂型在儿科应用中有用途，因为剂型舒适和安全的特性允许儿童易 于接受这种模式的治疗，并且可靠地跨粘膜送递。具体实例包括但不限 于，当途径IV(IV access)不可用或者不方便时儿科急性疼痛的治疗、当儿 童不能有效地利用吸入给药途径时儿科哮喘的治疗当儿童不能或不愿意 吞咽丸剂时恶心的治疗、当儿童是NPO(无允许的口服吸收)时的手术前 镇痛(pre-procedural sedation)或者需要更快速起效时。
剂型还在兽医应用中有用途。具体实例包括但不限于，不能容易或 不方便进行IV给药的急性状况的任何治疗，如疼痛缓解、焦虑/压力缓解、 前置程序前镇静等。
VIII.分配装置
提供了口腔跨粘膜给予小量药物剂型的分配装置和系统。分配装置 是手持的、便携式的，且包含具有分配端的壳体，所述分配端具有带有 护罩的鼻状体，所述护罩提供阻断或阻止唾液进入和/或水分控制的构件。 分配装置还提供了安全部件，如锁定构件和使用者识别构件。
请求保护的分配装置、方法和系统包括将小量剂型送递至口腔粘膜。 本发明并不限于本文所述的具体装置、系统、方法和剂型，因为它们当 然可以变化。还应当理解的是，本文所用的术语仅仅是出于描述具体实 施方案的目的，并非意图限制本发明的范围。
阻断/阻碍唾液和水分的进入
在一些实施方案中，请求保护的分配装置包含使唾液进入和水分进 入分配装置降低到最小限度或者将其排除的构件：(1)以避免使其中的剂 型湿润；(2)以其中的剂型保持干燥的方式，隔离进入分配装置的任何唾 液；(3)以剂型保持干燥的方式，吸收或吸附进入分配装置的唾液；(4)阻 断唾液或水分进入装置，以保护剂型免遭水汽和液相水分，或(5)其任何 组合。
分配装置可以具有防止和/或控制由于装置外的环境状态而使水分进 入的构件。
使水分进入最小化或排除水分进入或防止其他水分进入分配装置的 构件包括但不限于，一种或多种韧性或刚性密封件、一种或多种韧性或 刚性擦具(wipers)，利用一种或多种吸收材料成分如干燥剂或衬垫，可手 动或自动开关的门或闩、多阶段送递系统(multiple stage delivery systems)、 正气压和气流或维持于剂型送递口和口内的粘膜组织之间的运输唾液的 气隙(air gap)或指定的距离或屏障/护罩。护罩限制舌或口腔粘膜接触剂型 分配区的能力，据此控制唾液接触和进入。通过抑制或排除护罩内和阀/ 密封件上的水分，剂型在未在剂型和护罩或阀/密封件之间发生粘附的情 况下被分配。
为了保护药物剂型免于接触水分或者免于湿润、唾液进入或意外接 触其他基于水的液体，分配装置以及装置内容纳剂型的容器或药筒包含 干燥剂。
如果唾液或水分进入装置，用于捕集或否则隔离唾液或水分的构件 包括但不限于，亲水灯芯材料(wicking materials)或组分、吸收或吸附材 料或组分、干燥材料或组分、用于收集水分的分离轨道或通道(separate track or channel)、使水分与吸收剂或吸附剂或这些材料或组分的任意组合 相通的分离通道。
干燥剂是固体、液体或凝胶形式的吸附剂，其具有亲水性，并吸收 或吸附其周围的水分，因此控制最接近环境的水分。可以使用任何商业 干燥剂。商业干燥剂通常采用颗粒(pellets)、筒(canisters)、包(packets)、 胶囊(capsules)、粉(powders)、固体材料、纸、板(board)、片状物(tablet)、 粘附贴片(adhesive patches)以及薄膜(films)的形式，并且可以按具体的应 用成形，包括注塑模(injection moldable plastics)。有许多类型的固体干燥 剂，包括硅胶(硅酸钠，其是固体而不是凝胶)、铝矽酸盐、活性氧化铝、 沸石、分子筛、蒙脱粘土(montmorillonite clay)、氧化钙、硫酸钙或其他， 它们中的任何一种都可以用于请求保护的分配装置中。不同的干燥剂对 水分或其他物质具有不同的亲和性和不同的容量，以及不同的吸收和吸 附速率。而且，不同类型的干燥剂在其紧邻环境中的不同相对湿度下达 到平衡。作为保护分配装置的剂型和内部部分免于水分的构件，一种或 多种干燥剂可以用于：鼻状体处；剂型中或邻近剂型；送递途径中或邻 近送递途径；剂型、片剂盒(tablet magazine)或药筒中或邻近剂型、片剂 盒或药筒；分配装置的其他组件中或邻近分配装置的其他组件；形成作 为分配装置的注模组件(injection molded component)；压于特定区域的压 缩干燥剂；或装置内或装置外的任何其他特定区域内的干燥剂。
在一个优选的实施方案中，干燥剂卡在药筒一侧的空腔中。在干燥 剂的空腔中有孔，所述孔使干燥剂与剂型堆(dosage form stack)相连，使 剂型接触干燥剂并使它们保持干燥。
请求保护的分配装置依赖于阀、衬垫、密封件、推杆的休止位置、 鼻状体设计和护罩，使在给予剂型的过程中唾液进入和水分最小化或排 除其进入分配装置。
用于请求保护的装置的阀通常是圆盖/套针型阀，其提供阻止唾液和/ 或水分进入装置的足够密封力(sealing force)，并通过分配过程中以及剂型 已分配后关闭远端孔，使唾液进入和水分最小化或将其排除。
用于请求保护的装置中的衬垫具有各种表面形状，其辅助接触推杆 或与其相通，以便从推杆表面除去液体。这类衬垫通常包含亲水特性， 作用是通过从轨道和推杆运走液体使唾液进入或水分进入最小化或将其 排除。
用于请求保护的装置中的密封件和擦具经设计，在送递过程中，在 药物剂型和推杆周围维持均一的密封，它们的特征是韧性材料，所述韧 性材料在剂型和推杆周围给予密封，作用是通过在分配前、分配过程中 以及分配后密封和擦试通气口和推杆，使唾液进入或水分最小化或将其 排除。
请求保护的装置中推杆的休止位置的特征是，将推杆放置于远离药 筒出口且离远端分配孔近的中间位置，通过允许推杆驻留于含有在剂型 分配休止时干燥的干燥剂、吸收剂或通道的位置，起使唾液进入和水分 最小化或将其排除的作用。
用于请求保护的装置中的鼻状体设计的特征是，远端装置形，通常 为S形，其辅助装置使用和/或将分配头置于个体口腔粘膜上。该形状具 有弯曲、角度和几何图形，以便其能正确地使用装置并将剂型放置于个 体口腔粘膜上如舌下间隙。
请求保护的装置的护罩具有在装置和口腔粘膜和舌之间形成屏障的 表面形状、用于剂型送递的凹陷、疏水或亲水的内部，并且通过从接触 阀区的口腔粘膜和剂型间产生屏障、辅助剂型分配并阻拦剂型向护罩的 粘附，使唾液进入或水分进入最小化或排除。护罩可以具有圆形内表面 或其他表面形状，以减少粘附于护罩的剂型。护罩限制了舌或口腔粘膜 接触剂型分配区的能力，据此控制唾液接触和进入。
图11A-E提供了药物分配装置的一个实施方案的多种方面的示意图， 所述分配装置经设置，容纳多个口腔跨粘膜送递的剂型。图11A是本发 明完全组装的或单件分配装置(single piece dispensing device)11的示意图。 在图11B中，分配装置11包括可再度使用的头部13和一次性主体15； 在图11C中，分配装置11还包括药筒17；在图11D中，分配装置11包 括阀33、鼻状体31、闩按钮19、动力耦合器25、毂锁21和分配按钮23； 图11E是重新组装且完整的分配装置11的示意图。
图12提供了示例性分配装置的示意图，其中分配头包含所述护罩29， 所述护罩29具有一个或多个：擦拭/密封阀37、吸收衬垫39、药物干燥 室/水分交换通道43、通道内的干燥剂45、含有剂型67的药筒17以及药 筒内的干燥剂47。
图13A和13B是分配头示例性几何排列的示意图，所述分配头经由 护罩29防止一个或多个密封件33，35与口腔粘膜的潮或湿表面接触。
图14A-D是分配装置11的示例性鼻状体31的示意图，其中鼻状体 31包含护罩29、分配剂型67的阀33以及用于将剂型相对口腔粘膜放置 且当装置11在分配后撤回时使剂型不移动的缺口/凹陷55。
使唾液进入和水分进入请求保护的装置最小化的构件，对于在存储 过程中如在口腔跨粘膜给药前和口腔跨粘膜给药之间保存剂型的完整性 非常重要。
请求保护的分配装置可以用于给予对水分或潮湿敏感的药物剂型。 在此情况下，药物剂型的药筒起保护该药物剂型免于包括湿润、液体水 分、唾液、粘液等在内的液相和气相水分的作用。药筒可以是圆柱形的、 圆盘形的、螺旋形的、直线的、无规则的，或可以采用药物剂型的任何 集聚形式，所述形式允许药物分配装置以可控的方式分配它们。为了防 止未用过的药物剂型在使用前吸收水分或以其他的方式变得接触水分， 药筒可以提供密封药物剂型免于接触水分的构件。这可通过使用含有单 个包装的药物剂型实现，所述单个包装的药物剂型，通过薄的不能渗透 的箔片或不能渗透的材料隔开，以便当一种药物剂型从药筒中送递时， 保护剩余剂型的密封件保持完整。可选地，剂型可以以两个或多个剂型 一起包装于每个单个的密封室的方式包装于药筒内。在一些实施方案中， 将药筒内的所有剂型在箔片密封的室内一起包装。
在分配装置内容纳小量药物剂型的药物药筒可以以隔膜、弹性密封 件或阀、滑动、平移、铰链门或阀的方式或通过装载时封住药物分配装 置的另一种组件的方式，封住水分。在这种方式下，单个可再次密封的 密封件可以独立地打开或以剂型离开药筒的方式打开。一旦从药筒中送 递剂型，可以使药筒上的再次可密封的密封件密封，以防止水分或其他 的污染物破坏药筒内的剩余药物剂型。药筒还可以具有非再次可密封的 密封件，当将所述非再次可密封的密封件装填于药物分配装置中或从药 筒中送递第一个药物剂型时，其是破损的。
在其他实施方案中，药筒包含干燥剂或吸收或吸附在使用前或正常 使用过程中渗透药筒的水分的其他吸收或吸附材料。用于请求保护的分 配装置中的药筒可以包含单独密封的剂型、多个密封剂型、可再次密封 的密封件、非可再次密封的密封件、干燥剂、吸收剂或吸附剂的任何组 合。在一个实施方案中，用于分配装置的药筒容纳足够1-5天治疗的药物 剂型如40个药物剂型，或者容纳足够提供48-72小时治疗的药物剂型。
推杆设计
图15A-D提供了展示推杆原理的、示例性分配装置使用的一系列流 程图，其中图15A展示装载特征；图15B展示装置校准原理流程。参考 图16，推杆51从位置65前移，在位置63处获得运输片剂69，并进一 步前移至位置61。在位置61处，装置感受到运输片剂69和/或推杆51 的存在。在这样做时，装置得以校准并且知道运输片剂69和/或推杆51 末端的位置，而不管装配公差(assembly tolerance)、推杆长度的变化以及 推杆末端的状况。校准后，推杆51将运输片剂69从位置61前移到位置 57，在那儿，运输片剂69从装置中得以分配。在这种操作过程中，装置 能区分运输片剂69、推杆51以及药物剂型67。这种区分能使装置证实 药筒是未用过的，因为在装置装备过程中，运输片剂是第一个被从新药 筒分配的。提供区分运输片剂、推杆和剂型67的构件的部件，可以是光 线的、物理的、RF、电子的(电阻性的、电容性的或其他的)或磁的。上 文所述推杆51从位置65和位置57的前移，可以是连续的或间断的，且 在位置61不需要物理停止。推杆51随后从位置57返回位置59，使装置 11处于待命位置，同时推杆51位于剩余的剂型67之下。在此位置，推 杆51防止剂型因疏忽而从装置11掉下来。
图15C表示装置分配原理流程。参考图16，遵循剂量命令，推杆51 从位置59返回位置65，允许剂型67前移进入推杆轨道。推杆51随后从 位置65前移，在位置63获得剂型，随后在位置57处从装置中分配剂型 67。在位置63和57之间，剂型67的存在可由位置传感器在位置61处 感知/证实。推杆随后从位置57返回位置59，使其处于待命的位置，同 时推杆51位于剩余剂型67之下。在此位置，允许推杆51在下一次剂型 67分配前干燥，以及防止剂型67因疏忽而从装置11掉下来。
图15D表示装置拆卸原理流程。遵循“拆卸”命令，将推杆51推移 至位置65。这允许在无推杆干扰的情况下除去任何剩余的剂型67。
图16是示例性分配装置的示意图，表示装置使用过程中推杆/剂型相 互作用的场所。在图16中，展示了推杆51、剂型67、运输片剂69、弹 簧73以及位置传感器71。在使用过程中，推杆51在位置51、59、61、 63和65之间移动，也显示于图16中，并在图15A-D中进一步作了详述。
用药历史(dosing history)/反馈
装置的其他实施方案包括储存历史使用信息的能力以及传送此类信 息的能力。装置能进行单向(下载)或双向信息转移。例如，信息交换可以 通过将储存的信息经由物理连接的界面如USB或任何其他的通讯连接下 载至计算机实现。可选地，可经由无线系统，进行信息通讯。
在另一个实施方案中，分配装置具有剂量计算部件，其可监测并储 存药物使用史。此类信息可以包括历史使用信息，例如，储存和分配的 剂量的数量以及分配次数。
校准
分配装置能对分配机构进行自我校准，或可手工校准该装置。这种 过程可以利用具有一个或数个部件的运输片剂，所述部件可以使运输片 剂与药物剂型或推杆以物理方式区分开来。可以设计这些部件，以便装 置校准精确度高于利用剂型或推杆所达到的精确度。对部件进行区分可 以是物理的、光学的、无线电频率(radio frequency，RF)、电子的或磁的。
使用者识别特征
一方面，分配装置包含使用者识别检测构件，如指纹阅读器 (fingerprint reader)、光学视网膜阅读器(optical retinal reader)、声音识别系 统、面部识别系统、牙印识别系统(dental imprint recognition system)、视 觉识别系统或DNA阅读器。分配装置可以使用一种或多种构件识别使用 者，使系统确定分配请求是否是以已授权的或未授权的方式做出。确保 分配装置未被未授权的个体意外地或故意地使用，以防止药物被意外或 有意地移用，对于许多可能的药物或药物剂型的有效送递非常重要。这 类使用者识别系统可以识别一个或多个使用者，例如在住院病人的情况 下，对分配装置进行编程，以识别开了此装置处方的患者，以及授权的 医护人员或医师。在门诊病人的情况下，例如，分配装置仅对开了此装 置处方的患者做出响应。
分配装置可以采用使用者识别的任何构件，包括指纹识别，利用手 镯、项链、夹子、带子、皮带、粘性贴片(adhesive patch)、植入物或定位 或粘附标签的构件上的主动或被动RFID标签的RFID检测，视网膜识别， DNA识别，声音识别，密码或代码进入，物理钥匙(physical key)，电子 或磁钥匙、利用人体或衣服作为数据或信号管道(conduit)的个人区域网络 识别(personal area network identification)，光学扫描仪或面部识别，音速 亚音速或超音速识别，或识别个体并证实他们身份的任何其他构件。
识别使用者的一种方法是利用短距离(近场(near filed))被动RFID标 签，其附着于手镯、项链、粘性贴片、衣服标签、安放于口腔的装置如 同正牙的牙架、带子、皮带或它们的一些组合或其另一位置。当RFID标 签在近场中使用时，粗略地限定为接受信号波长的约16％，标签感应的 运转方式运转，在阅读器和标签天线之间以磁性方式耦合。近场具有至 少两种特征：第一个就是随着距离，磁场强度迅速下降，第二个是信号 的强方向性。在近场中，信号强度下降迅速，每十倍程距离，信号强度 损失约60dB。为了在发射天线和RFID标签天线之间诱发良好的耦合， 两个天线都位于平行的平面上，轴以极为接近的方式穿过每个天线的中 部。当装置非常接近RFID标签时，提供强信号强度(强使用者识别)。同 时，当装置离标签比较远时，提供弱信号，这有助于防止除了使用者以 外的试图使用装置的一些人未经授权使用。优选在具有良好天线排列的 这种近场区运转。此外，优选，以对主动识别来说信号强度足够的非常 短的距离运转，因为如果装置不是正确地定位且靠近RFID标签，难以接 受信号。为了在天线间获得短距离和正确的排列，可以设计分配装置以 便正确地定位RFID阅读器天线，安放于分配装置中，邻近RFID标签天 线，例如安放于腕带(wrist band)或手镯或衣服领子的标签或手、臂、颊、 颈或其他地方的粘附贴片上。此外，腕带或手镯上的RFID标签天线可以 通过小粘附贴片的方式控制于正确的排列和位置中，所述小粘附贴片防 止手镯在手腕上移动或旋转。
在另一个实施方案中，分配装置使用高频RFID阅读器，用于住院病 人(医院、临床等)的情况下，所述高频RFID阅读器在13.56MHz频带下 或该频带附近运转，在患者的一次性手镯或腕带上安放了匹配的RFID标 签和天线，所述一次性手镯或腕带是如此设计的：即如果移除手镯或腕 带，则RFID标签、天线或相关电路的另一个组件将损坏或破坏，使得手 镯或腕带不起作用。在一个实例中，RFID通讯的范围很短，优选在0英 寸和10英寸之间，更优选在0和5英寸之间，以及最优选在0和3英寸 之间，并且另外可以是有方向性的，允许既定使用者的正确使用是舒适 的、可靠的，而同时使另一个个体的非授权使用困难、非常困难或不可 能。
锁定
分配装置提供锁定，要求患者与医师或其他授权的护理者通讯在随 后的固定时期打开装置。以这种方式，由于更好的医师监视和护理处置， 装置和底座提供了安全的药物给药。
分配装置提供了调节初始剂量和随后剂量以及锁定时间的构件。依 赖于患者的反应、治疗持续时间等，初始剂量和锁定时间可以随后调整。
请求保护的分配装置的初始定时锁定期通常是约1分钟到约60分 钟、3分钟到40分钟或5分钟到30分钟，在特定情况下，以1到60分 钟的任一分钟间隔设置，如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、 32、33、34、35、36、37、38、39，40、41、42、43、44、45、46、47、 48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60分钟。
在某些情况下，分配装置在剂量间具有固定的锁定，并且在固定时 段后显示关闭。在其他的情况下，锁定时间是可编程的锁定时间。锁定 时间也可以是固定时间的锁定间隔、预定的锁定间隔、预定的可变锁定 间隔、算法确定的锁定间隔或与远端计算机或对接站通讯后的可变锁定 间隔。
其他特征
分配装置可以通过检测和识别药筒的机械、光学(如条形码)、电子(如 芯片)、磁、无线电频率、化学或其他方式，提供识别具体药筒的能力。 在一个示例性的实施方案中，包含药物的药筒包含有关药筒的物理键控 详情(physical keying detail)，其通过分配装置中的传感器或开关或一系列 传感器或开关以物理方式得以检测。此外，分配装置可以以单向或者双 向的方式与药筒通讯，交换信息。这类信息可以包括药物名称、剂量强 度、用途信息、锁定期、生产批号、使用说明、副作用、药物相互作用、 生产日期、保质期、序号、药筒中剂量数量或任何其他相关信息。分配 装置除了读取外还可以向药筒写入信息，如使用日期、医护人员或其他 使用者身份、使用的剂量数量等。
分配装置可以为包含于其中的剂型提供机械保护，防止破坏、破碎、 水合等，据此允许分配包含于其中的未破坏的剂型。这对于小的易碎且 脆的剂型特别重要。
药物分配装置可以由电池、电容器、燃料电池或其他供能源极供能， 或可以不需要电能而手动激活。
在某些实施方案中，当发生供能或安全问题时，分配装置能发出警 报或其他通知。警报或其他通知可以触发分配装置、底座或其他外周设 备上的或计算机上的警戒状态，或通过有线或无线网络触发警戒状态， 或可以向其他远端设备报警。警报或通知可以是听的见的、能触知的、 可视的，或可以使用通知一个或多个个体的其他方式。
对接站
在某些实施方案中，装置包括便携式或固定的对接站，其可以查询 装置、在用药间重设装置、当未正确使用时锁定装置，并控制用药治疗 方案。药物分配装置可以经由底座或通过有线、无线通讯构件与医师、 护理者通讯。
对于不同类型的授权使用者，例如，患者、护士、医师、药剂师或 其他授权的医疗或健康护理人员，分配装置可以使用一级或多级界面。 这些不同的界面可以包括组件，如键区、按钮、图形图标(graphical icon) 和说明书、光、LED’S、单色或彩色图形或文本展示、触摸屏、LCD’S、 声音、触觉反馈、声音识别界面，以及其他的输入和输出装置和构件。 用户界面的活动或模式可通过分配装置的运转模式、通过使用者的登录 或进入活动如密码或代码进入、通过使分配装置与底座、计算机或网络 连接或断开连接或通过检测授权的使用钥匙(access key)如钥匙、和/或 RFID标签或类似组合进行确定。一旦改变了界面模式，就可以改变装置 的功能性，从而激活、失活或改变上文所述的各种界面组件的功能性。 通过允许装置具有一种或多种界面模式，伴有与每个模式有关的不同功 能性，可优化装置，用于各种用途。
基站
在某些实施方案中，药物分配系统包括在使用中为药物分配装置和 便携式对接FOB充电的基站。这个基站允许同时为多个分配装置和/或 FOBs中的电池或燃料电池充电。除了为药物分配装置和FOBs充电外， 基站可以提供一种或多种下列功能：与外围设备、计算机或网络的有线 或无线连接；有关正在充电设备充电状态的反馈；查看、增加、删除或 修改有关药物分配装置或FOB的数据的界面；使多个药物送递装置和/ 或FOB之间的数据同步的构件；以及指导有关药物分配装置和/或FOBs 的诊断检测的构件。
单剂量和多剂量施药器
本发明提供了将包含舒芬太尼的剂型送递至患者口腔粘膜的一次性 施药器，以便实现向药物送递的预定位置(口、舌下间隙等)的应用。
在本发明的一种方法中，利用单剂量施药器(SDA)，将剂型送递至口 腔粘膜。剂型提供于防儿童药物分配装置或包装中并送递至例如舌下腔。 剂型可以是自我给药的，或可选地，剂型在装置辅助或无装置辅助情况 下给药。
在一个实施方案中，单剂量施药器(single dose applicator，SDA)用于药 物剂型，所述剂型是以固体片剂、液体胶囊、凝胶胶囊、液体、凝胶、 粉、薄膜、条带、带状物(ribbon)、喷雾、雾(mist)、贴片或任何其他适宜 的药物剂型形式提供的。
单剂量施药器(SDA)可以在内部包含剂型，可以使药物剂型附着于或 粘贴于其上，可以使剂型溶解其中，并且可以提供防水分、潮湿以及光 的密封件。单剂量施药器可以由患者、医护人员、或其他使用者手动操 作，将药物剂型置于药物送递的适当位置。
在实施本发明过程中，单剂量施药器或多剂量施药器或药物分配装 置可以用于将片剂或其他剂型送递至手、口、舌下或其他对于具体药物 递送需求适当的位置。
在一个实施方案中，单剂量施药器或多剂量施药器或药物分配装置 用于将剂型送递至口腔粘膜如舌下间隙。
分配装置内的剂型在分配前保持干燥，分配时，将单次剂型从装置 分配至口如舌下间隙，其中患者的唾液将使片剂湿润，并允许片剂崩解/ 溶蚀和药物送递。
可以下列形式提供SDA：镊子、注射器、杆或棒(stick or rod)、吸管 (straw)、衬垫、胶囊、杯状物(cup)、匙状物(spoon)、条带、管状物(tube)、 施药器、点滴器(dropper)、贴片、粘附衬垫、粘附薄膜、喷雾器(sprayer)、 雾化器(atomizer)，或适宜将单次药物剂型应用于个体的口腔粘膜如舌下 间隙的口腔粘膜的任何其他形式。本领域技术人员应当理解，SDA设计 可以变化，只要其在分配过程中以保持药物剂型完整的方式有效地将药 物剂型如片剂放置于口腔粘膜的理想位置如舌下间隙。使用后，处理掉 SDA，以便排除唾液或其他污染物污染药物分配装置的风险。
对于舌下给药，小量剂型通过利用SDA放置于舌下通常邻近小系带 的方式给予。
剂型可以提供于由模型塑料(molded plastic)或薄片制品组成的包装 中，所述模型塑料或薄片制品具有在本文中称为“泡罩包装(blister pack)” 的压痕(indentations)(“鼓泡(blisters)”)，剂型放置于所述压痕中。盖子， 通常为层压的材料或箔片，用于密封模型部分。泡罩包装可以具有或可 以不具有预成型的或模型部分，并且可以用于包装任何类型的SDA。
这类泡罩包装可以提供于防儿童的多药物分配器(multiple drug dispenser，MDA)中，所述分配器的作用是分配容纳于其中的剂型，或可 以用于存储多个SDAs。
图20A-C、图21A-F、图23A-C以及图24A和B是本发明SDA示 例性实施方案的示意图。
在一种方法中，本发明提供了包含泡罩包装151的一次性单剂量施 药器，其包含壳体内的药物剂型67和手柄(handle)131，其中背衬 (backing)，如箔片密封件135，覆盖剂型67和手柄131，例如，如图21B 和21D所示。
在一个实施方案中，一次性单剂量施药器，即壳体或管状物129和 手柄131的组合，其形状为匙形。
剂型67的壳体或管状物129是泡罩包装151，其容纳给予个体的剂 型67的单位剂量。剂型67通过箔片或其他类型的密封件135密封于泡 罩包装151中。
在某些实施方案中，在给予剂型67之前，移除箔片或其他类型的密 封件135，并用手柄135将剂型67放置于靠近个体口腔粘膜的适当位置， 以便剂型67附着于口腔粘膜。参阅例如，图21B、21D、21E和21F。在 其他的实施方案中，通过在给药前在穿孔149处折叠施药器123，将箔片 或其他类型的密封件135在给予剂型67前打孔并移除，用手柄135将剂 型67放置于靠近个体口腔粘膜的适当位置。参阅例如图24A和B。这允 许一次仅处理单个药物剂型，并防止其他单独密封的药物剂型67接触唾 液、水分等。
一次性施药器123的箔片或其他类型的密封件135，包括手柄131， 通常是由单层箔层板(foil laminate)、纸、塑料或其他覆盖物即施药器的突 出部(applicator tab)147构成，其只跨越壳体或管状物129的后部或跨越 壳体或管状物129以及手柄131的后部，有效地密封泡罩包装151或其 他容器内的剂型67。
手柄131能在不接触剂型67的情况下正确地放置剂型67。
可以提供多个单剂量施药器，作为由背衬附着的或容纳于多剂量分 配器137中的一系列单个单剂量施药器。
图14A和14B表示单剂量施药器123的一个实施方案，递送药物剂 型的分配装置。图14A中所示的分配装置绘示即将分配药物剂型67的单 剂量施药器123。在该实施方案的一方面，使用者捏单剂量施药器125， 打开该施药器，药物剂型67便如图14B所示得以分配。
图15A-C表示单剂量施药器123的一个实施方案，该单剂量施药器 由形如管状物129的施药器、塞式密封件(stopper seal)、手柄131(如人性 化手柄(ergonomic handle))以及单剂型67组成。图15A表示使用前，处 于密封设置的单剂量施药器123。图15B表示塞式密封件127已移除、 形成开口并待用的单剂量施药器123。图15C表示倾斜以便在口腔粘膜 例如舌下间隙分配剂型67的单剂量施药器123。
图21A-F表示单剂量施药器123的几个可选的实施方案。在所有这 些图中，施药器密封件127被破坏，倾斜施药器，以便落下邻近个体口 的口腔粘膜例如在舌下的药物剂型67，进行舌下剂型放置。图21A表示 具有手柄131、如同管状物的施药器129，手柄131在轴向上位于管状物 之下。图21B表示形成为热塑成型或泡罩包装(blister package)151的施药 器，其具有箔片密封件135，将所述箔片密封件剥落，以便在放置剂型 67之前打开施药器包装141。图21C表示为管状物的施药器129，将其 破坏以便在放置剂型67前破坏密封件。图21D表示具有手柄131的泡罩 包装管状物151型剂型包装141，以便密封件135向后剥离后，可以容纳 泡罩包装151并使之倾斜，以便将药物剂型67放置于口腔粘膜上。图21E 和21F表示具有形状分别如同花或动物的手柄131的泡罩包装151型包 装，用于适用于儿科使用的单剂量施药器。其他单剂量施药器的形状包 括卡通形、动物、超级英雄或儿科应用的其他适当形状。
0246图23A表示带有剂型67的扁平刚性施药器123，所述剂型67 通过例如快速溶解可消化的粘附材料附着于一端，以便将具有剂型的施 药器端放置于舌下时，粘附材料溶解，剂型67置于口腔粘膜如舌下间隙 中，且可以将施药器移除。图23B表示由能渗透水的材料制成的施药器 123，该材料浸渍有药物，形成材料和剂型基质。当将这种施药器123的 浸渍端置于口内粘膜上时，唾液内的水分溶解药物，并将其进行跨粘膜 送递。图18C表示溶解的薄膜剂型145以及其中具有多个溶解的薄膜剂 型143的剂型包装。将溶解的薄膜剂型143从包装141中移除，并放置 于口腔粘膜如舌下间隙，其在那儿溶解，并跨粘膜送递药物。
图24A-B提供单剂量施药器123一个实施方案用途的两个阶段的说 明。图24A表示施药器123使用前的设置，具有两个施药器突出部147、 两个穿孔149、以及包含剂型67的泡罩包装151。为了给予剂型67，将 两个施药器突出部在穿孔处向下弯曲，形成手柄131，并将密封件135向 后剥开，露出泡罩包装151并允许将剂型67滴于口腔粘膜如舌下间隙。
在另一个实施方案中，本发明的药物分配装置可以含有在药筒中或 单独包装的多个SDA’s，并且可以分配含有供患者、医护人员或使用者使 用的单次药物剂型的单个SDA。药物分配装置可以以相同的方式和相同 的部件分配单个SDA’s，这对本发明所述的单次药物剂型的分配是有利 的。
仍然在另一个实施方案中，多剂量施药器137是一装置，其包含： 一个或多个药物剂型67或单剂量施药器123，便携式供能构件如电池、 印刷电路板，数据连接构件以及用户界面。在这个实施方案中，药物分 配装置可以包括执行一个或多个下列功能的能力：记录药物剂量分配史、 通过指纹识别、RFID、声音识别等方式核查使用者身份、允许将剂量史 传输至另一个装置、计算机或网络，和/或提供剂量分配间的锁定期。
图22是送递分配药物剂型67的示例性多剂量施药器137的示意图， 所述剂型的每一个都单独包装于单剂量施药器123中。
图25A-D提供单剂量施药器(SDAs)的其他实例的示意图，包括镊子 或反交叉型SDA(25A)，其中将药物剂型67容纳于SDA123的两侧153 之间，以便当释放闩19时，药物剂型67不再由SDA容纳，并可以由使 用者放置于口腔粘膜上；具有圆形通道的注射器型SDA(25B)，其中当使 用者推动155、滑块(slider)或活塞(plunger)159时，药物剂型67被推出通 道末端；具有矩形通道的推进型SDA(25C)，其中当使用者推动155、滑 块159时，药物剂型67被推出通道末端；或滑块型SDA(25D)，其中当 使用者拉157、滑块159时，将药物剂型67容纳于容器(pocket)161中， 可以获得药物剂型67。
图26A-D提供多剂量施药器(MAD)137或使用前用于存储多个 SDAs123的容器的示意图(26A)；其中在实例的实施方案中，在(MDA)137 的上盖中有用于移除单个SDAs 123的槽(slot)；以便每个单个的SDA 123 包含药物剂型67(26C)；以及SDA 123促进将药物剂型67置于舌下间隙 的舌下(26D)。
IX.利用装置送递小量舒芬太尼剂型的方法和系统
提供了利用装置送递小量包含舒芬太尼剂型的方法和系统。图17提 供了说明各种组件的示意性结构连接图，所述各种组分包括于送递小药 物剂型的分配装置或系统中，包括具有单独头部13、主体15和药筒17 的装置、对接FOB113、患者RFID115以及基站117。
图18A提供了说明药物分配系统中通讯的一个方面的方框图，所述 分配系统包括RFID标签、药物分配装置、基站/底座以及医护人员个人 计算机系统，其中药物分配装置可以经由底座或通过有线或无线通讯方 法与医师或护理者通讯。
图18B提供了说明药物分配系统中通讯的另一个方面的方框图，所 述分配系统包括RFID标签、药物分配装置、便携式对接FOB、基站和 医护人员个人计算机系统。药物分配装置可以经由FOB或通过有线或无 线通讯方法与医师或医护人员通讯，以便每隔一段时间为医师提供使用 信息和有关患者呼吸状态和血液的信息。FOB适应于附着于绳索，以便 允许FOB悬挂于医师或护理者的脖子上。
分配装置的示例性部件包括下列所述：
在一个实施方案中，头部、主体和药筒包含装置的手持部分。这种 装置的组装具有使头部和主体断开的闩，以及供患者使用的分配按钮。 装置也具有显示锁定状态、错误和电能的灯。在该实施方案中，包含药 物剂型和主体的药筒仅使用一次。
系统可以包含便携式底座，其是手持的、独立于患者的装置并且仅 供健康护理专业人员使用。底座使更高水平的使用性能成为可能，如对 患者装置使用的更深层次的查询、上传装置数据能力、打开头部/主体和 系绳、撤销锁定向患者用药、更大的读取显示。底座也用于装配和拆卸 患者装置。
系统还可以包含RFID手镯，其经由底座激活并由患者佩戴以对正确 的患者并且仅对正确的患者建立和控制用药。这种部件禁止其他人使用 该装置。
系统还可以包含充电基座(recharging base)，其用于给底座和头部充 电，当新的软件可用或者当新使用者被编入程序时，也用于更新头部和 底座。
药物剂型通常提供于一次性药筒中，所述药筒在给药前装载于装置 中。
装置的示例性安装说明书包括下列步骤：
在充电座(recharging station)对装置头部和底座进行充电。
将装置的主体和腕带从包装中移除。
将装置的头部和底座从充电座移除。
按所示，通过将药筒插入装置主体，将药筒装载于主体，以确保药 筒发出喀哒声并适当锁住。
将装置主体(加上药筒)组装于头部。
按组装的装置上的电源按钮，以便为系统提供电能。
按底座上的电源按钮，以便为底座提供电能。
将组装的装置插回底座。
为了锁定底座，健康护理专业人员扫描他们的指纹或输入他们独特 的密码。
装置读取药筒上的标记，且底座显示安装信息，如药物名称、片剂 的数量、药物浓度、预置锁定时间、使用的持续时间(72小时)，以及头 部的电池组状态。
在从药筒中读取了信息并显示于底座上后，请求健康护理专业人员 证实所有的信息是正确的并且要求目击者证实信息。
底座要求患者的腕带通过使腕带靠近装置与装置匹配。
装置将读取腕带并请求证实腕带编号；编号的选择和证实
将患者的身份即患者的医疗记录编号输入底座。
将腕带置于患者用于操作装置的手中。
随后，底座指示其已经准备好分配塑料预置片剂或“运输片剂”。
一旦证实，装置将分配塑料预置片剂或“运输片剂”。装置利用这个 步骤校准分配机构、启动供使用的药筒，并允许健康护理专业人员证实 正确的使用和用“运输”片剂或安慰剂型片剂训练患者。
一旦塑料预置片剂或“运输片剂”得以分配，底座将要求健康护理 专业人员证实塑料片剂已被分配。
证实后，显示器将显示装置准备好使用。
在一些情况下，可以将系绳经由底座连接于装置。底座将允许健康 护理专业人员按要求锁上或打开系绳。
如果患者利用装置自我给予药物剂型，则在使用前，对患者进行培 训。
请求保护的装置和系统的示例性用途提供于实施例6-8中。
为了阐明本发明，提供了下列实施例，其并非意图限制上文或下文 的权利要求书所阐述的本发明的任何方面。
实施例
为了阐明本发明，提供了下列实施例，其并非意图限制上文或下文 的权利要求所阐述的本发明的任何方面。
评估了两种不同的舌下舒芬太尼制剂，包括较慢溶蚀型(溶蚀时间约 为15-25分钟；实施例1A和1B)和更快溶蚀型(溶蚀时间约6-12分钟， 实施例2A和2B)。患者用μ阿片样物质受体拮抗物环丙甲羟二羟吗啡酮 (口服50mg，每天两次)进行加强。
分析有关时间的舒芬太尼血浆浓度，并制成表格。总结每个剂量组 的血浆中最大舒芬太尼浓度(Cmax)、到达Cmax的时间以及末期t1/2。重复 剂量研究的最终用药后，测定舒芬太尼的t1/2。比较与IV相比的每个单 次给予舌下舒芬太尼剂量的曲线下面积(area under the curve，AUC)。比较 与IV和舌下给予舒芬太尼液体的Cmax、Tmax以及t1/2。
实施例1：舌下给予小量舒芬太尼剂型后的生物利用率和药物动力学 评估
实施例1A：所有个体接受10分钟5mcg舒芬太尼IV输注。1天的 清除期(1-day washout period)后，每个个体随后接受单次舌下给予含有2.5 mcg舒芬太尼的剂型(包含慢溶蚀制剂)。在随后的两个研究日，逐步增加 剂量，且每个个体接受包含5和10mcg舒芬太尼的剂型(包含慢溶蚀制 剂)。
实施例1B：所有个体接受包含5mcg舒芬太尼的剂型(包含慢溶蚀制 剂)的四次重复的舌下剂量，每隔10分钟1次。
包含10mcg舒芬太尼的慢溶蚀舌下舒芬太尼制剂提供如下：
组分 量 舒芬太尼柠檬酸盐 0.27％ 甘露醇(甘露醇粉200SD) 73.77％ PEG 8000 14.98％
Polyo×303 3.00％ Lutrol F68 2.00％ 硬脂酸 5.00％ 硬脂酸镁 1.00％ 总计 100.00％
单次舌下给予2.5、5或10mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)或每隔10分 钟4次给药5mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)后，各种时间点的舒芬太尼血浆 浓度显示于图1中。
基于剂量或给药途径，所有舒芬太尼剂量的平均舒芬太尼t1/2相似， 在1.56小时(5mcg舌下剂型)至1.97小时(10mcg舌下剂型)之间变动，没 有明显的差异(表1)。平均舒芬太尼Cmax和AUCinf随着剂量增加，且与剂 量成比例。单次舌下给予舒芬太尼后的Tmax的变化范围为0.68-0.77小时。 舌下给药后的生物利用率在给药5mcg舒芬太尼剂型的患者中的74.5％ 至给药10mcg舒芬太尼剂型的患者中的95.5％之间变动。
表1提供了包括Cmax、Tmax、AUCinf、F和t1/2在内的药物动力学参 数一览。多次舌下用药后的Cmax为43.36pg/mL。平均AUCinf随着舒芬太 尼的多次舌下用药而增加，且与单次舌下给药相比，通常与剂量成比例。 多次舌下用药后的生物利用率(97.2％)比相同剂量水平的单次给药后的生 物利用率(74.5％)高。
表1.舒芬太尼药物动力学参数一览
*利用5mcg IV AUC计算的％F
在对10mcg舌下剂量标准化后，进行平均舒芬太尼Cmax和AUCinf 参数的配对t检验比较。结果显示于表2A和2B中。结果表明，在2.5-10 mcg之间，Cmax和AUCinf与剂量成比例。Cmax和AUCinf剂量-比例的支持 数据分别显示于图2和3中。
表2A：剂量标准化为10mcg(2.5mcg慢溶蚀剂型)的舒芬太尼药物动力学参数的
比较
n＝12 2.5mcg 10mcg 差异 标准差 t值 p值 Cmax(pg/mL) 27.24 27.45 -0.21 10.24 -0.07 0.946 AUCinf(hr*pg/mL) 71.85 71.18 -0.67 16.31 0.14 0.89
表2B：标准化为10mcg(5mcg慢溶蚀剂型)的舒芬太尼药物动力学参数
n＝12 5mcg 10mcg 差异 标准差 t值 p值 Cmax(pg/mL) 21.81 27.45 -5.65 10.99 -1.78 0.10 AUCinf(hr*pg/mL) 54.85 71.18 -16.33 17.94 -3.15 0.009**
**p值＜0.05，统计学上显著的
与在10分钟内输注5mcg舒芬太尼相比，每隔10分钟给健康人类 志愿者重复舌下给药4×5mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)后，相对时间的平 均舒芬太尼血浆浓度(±SD)显示于图4中。
用模拟评估每隔10分钟给药给予4×5mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)后 的舒芬太尼血浆浓度。通过在单次给予5mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)时间 谱(time profile)内叠加平均血浆浓度，进行模拟。在12小时的时段(图5A) 和2.5小时时段(图5B)内，比较与时间相比的模拟预测和观察的平均(±SE) 舒芬太尼血浆浓度。基于模拟，预测的舒芬太尼浓度紧密地追随所观察 的随时间的舒芬太尼剂血浆浓度。
实施例2：舌下给予小量剂型后，舒芬太尼生物利用率和药物动力学 的进一步评估
实施例2A：经由舌下途径给予个体(n＝2)5mcg舒芬太尼剂溶液，或 5mcg舒芬太尼剂的10分钟输注(N＝10)，单次舌下给药包含10mcg舒芬 太尼的剂型(更快溶蚀制剂)以及，每隔20分钟给药，包含10mcg舒芬太 尼的剂型(更快溶蚀制剂)的4次重复舌下剂量。
实施例2B：给予所有个体20分钟的50mcg舒芬太尼IV输注以及 包含80mcg舒芬太尼剂型(更快溶蚀制剂)的单次舌下给药。
包含10mcg舒芬太尼的快速溶蚀舌下舒芬太尼剂制剂提供如下：
组分 量 舒芬太尼柠檬酸盐 0.26％ 甘露醇SD100 70.64％ 二水磷酸氢钙 20.00％
HMPC K4M Premium CR 3.00％ 硬脂酸 5.00％ 硬脂酸镁 1.00％ BHT 0.10％ 总计 100.00％
单次舌下给予10mcg和80mcg舒芬太尼剂型以及每隔20分钟4次 给予10mcg舒芬太尼剂型(更快溶蚀)后，各时间点的舒芬太尼血浆浓度 (平均值±SD)显示于图6中。
单次舒芬太尼给药的平均t1/2相似，且在1.72小时(5mcg IV)至1.67 小时(10mcg IV)之间变动。单次和多次舌下舒芬太尼给药后，平均舒芬 太尼AUCinf随着剂量增加。在用10mcg舌下舒芬太尼剂型(快速溶蚀)治 疗的患者中，生物利用率为60.9％，且多次(4×10mcg)舌下舒芬太尼给药 后为87.8％。
用模拟评估间隔20分钟给药，给予4×10mcg舌下舒芬太尼剂型(更 快溶蚀)后舒芬太尼血浆浓度。通过单次给予10mcg舒芬太尼剂型(更快 溶蚀)的时间特征内平均血浆浓度的叠加，进行模拟。在12小时(图7A) 的时段内和2.5小时(图7B)的时段内，比较相对时间的模拟预测和观察的 平均(±SE)舒芬太尼血浆浓度。所观察的舒芬太尼血浆浓度随时间大于预 测的舒芬太尼血浆浓度(基于模拟)。
表3.舒芬太尼药物动力学参数一览
*利用5mcg IVAUC计算的％F
舌下给予80mcg舒芬太尼剂型(更快溶蚀)后的生物利用率为70.1％。
在对10mcg舌下剂型进行标准化后，进行平均舒芬太尼Cmax和 AUCinf参数的配对t检验比较。表4所示的结果表明Cmax和AUCinf在10-80 mcg之间与剂量成比例。Cmax和AUCinf的剂量比例的支持数据分别显示 于图8和图9中。
表4：对10mcg(80mcg更快溶蚀剂型)进行剂量标准化的舒芬太尼药物动力学参 数的比较
n＝11 10mcg 80mcg 差异 标准差 t值 p值 Cmax(pg/mL) 16.59 16.93 -0.34 8.04 -0.14 0.89 AUCinf(hr*pg/mL) 45.02 50.88 -5.86 23.85 -0.81 0.43
每隔20分钟给药，多次给药10或15mcg舒芬太尼剂型(慢溶蚀)后， 进行舒芬太尼浓度模拟。包含慢溶蚀制剂的剂型产生大于95％的生物利 用率，并因此起评估多次给予10或15mcg舌下舒芬太尼剂型后最高预 测的稳定态舒芬太尼浓度基础的作用。每隔20分钟重复舌下剂量后大约 12小时后，达到稳定态舒芬太尼浓度。每隔20分钟给予10mcg舒芬太 尼的200pg/mL模拟预测的稳定态舒芬太尼浓度和给每隔10分钟给予15 mcg舒芬太尼的300pg/mL的模拟预测的稳定态舒芬太尼浓度，分别显 示于图10A和10B中。模拟表明，20分钟的最小再次用药间隔是安全的。
实施例3：通过利用装置给药包含舒芬太尼的剂量对门诊病人的急性 疼痛的处置
药剂师为分配装置装载包含40个舒芬太尼剂型的药物药筒。每个药 筒都具有两个有色的预置片剂(称为“运输片剂”)，安排该预置片剂作为 首先分配的两个片剂。装置具有装载药筒的构件，所述构件是安全且未 授权使用者不能使用的口(port)、小门(hatch)或门(door)。一旦药剂师将 筒装到装置上，他便将进入装置的口、小门或门锁住。药剂师随后第 一次将分配装置于连接于个人计算机或其他计算机的底座对接，利用对 接连接器(docking connector)，随后为装置设计程序。程序设计包括上载 剂型的剂量强度、装载于装置中的剂型编号、剂型用途用法的指定频率、 每天所用剂型的编号、当前的日期和时间、优选的语言、有效拇指指纹 或用于确定患者的其他证明，以及装置丢失并被发现时医师的身份信息。
一旦为装置设计了程序，药剂师示范正确的使用，并通过分配单次 运输片剂检测装置。药剂师随后把分配装置给患者，并观察患者分配片 剂，以确保正确使用和功能。随同分配装置，药剂师提供患者射频识别 (RFID)标签，该标签必须位于离装置约5英寸的范围内，以允许分配装 置运转。
当患者想给予一剂药物时，他或她握住分配装置，按动任何按钮从 休眠模式激活装置。装置将查询使用者的拇指指纹阅读或个人识别编号 (PIN)。随后装置将在范围内搜索有效的FRID密码。一旦满足了这些条 件，分配装置将查询其内部记忆和时钟，确保当前的使用请求未违反药 剂师编程设计的剂量治疗方案。这时，装置显示状态信息，如日期和时 间，剩余剂量编号，使用剂量的最近时间、患者的姓名等，且药剂师通 过可视和/听的见的信号通知患者，装置已经为分配剂型做好准备。
患者将装置的分配端保持于他或她的舌下，并压分配杆。当剂型被 分配时，将发出声音，通知患者剂型已正确地送递。此时，装置将锁定， 以防止进一步分配，直到预编程设计的锁定时间已过，在该锁定时间， 装置将为再次使用做好准备。
实施例4：通过利用装置给予包含舒芬太尼的剂型对住院病人的急性 疼痛的处置
手术后的患者在外科手术后需要急性疼痛治疗。外科医生开出利用 药物分配装置给药的口腔跨粘膜舒芬太尼。随访护士(attending nurse)拿着 处方单去找药剂师或自动化的药品库存管理系统(如Pyxis)，获得舌下送 递的包含舒芬太尼的药物药筒。药筒贴有标记并装备有包含药物标记信 息的RFID电子标签。药筒贴有标记并装备有包含药物标记信息的FRID 电子标签。
护士随后从库存中获得药物分配装置的一次性分配部分，并到基站 获得药物分配装置的可再次使用的控制器部分(controller portion)，该控制 器部分已经完成再充电循环并且已准备好使用。护士将药物药筒插入一 次性分配部分，随后将其附着于药物分配装置的可再次使用的控制器部 分，并将一次性部分锁入药物分配装置的可再次使用的部分。此时，装 置读取药物药筒上的RFID标签，并上传适当的药物信息，包括药物类型、 剂量强度、剂量间编程设计的锁定期等。护士证实，药物分配装置已读 取了正确的药物药筒信息，并将药物分配装置给患者，以便患者控制疼 痛药物的分配。
当患者需要疼痛药物时，她将药物分配装置拿在手中，并将分配头 置于她的口中舌下，并且按压分配按钮。药物分配装置随后进行内部核 查，确保最近剂量分配后正确的锁定期已过。此时，药物分配装置在患 者的舌下分配剂型，并提供用药成功的反馈。患者从口中移除药物分配 装置，并允许舌下剂型在舌下溶解。患者可以尝试按其期望的频率分配， 但是药物分配装置仅在适当的锁定期已过后允许成功地用药。药物分配 装置以电子方式在其用药历史中记录分配尝试和成功的分配。
护士定期检查患者和药物分配装置。在此检查过程中，护士检查药 物分配装置，察看有没有错误，并检查药物分配装置中剩余剂型的数量， 并将其还给患者。
当患者出院时，护士拿走分配装置并将可再次使用部分从一次性部 分解开，处理掉药筒和药物分配装置的一次性部分。护士随后将装置的 可再次使用部分连接于计算机，并将来自药物分配装置的患者使用信息 上传至计算机，输入患者的医疗记录中。护士对可再次使用的控制器部 分进行清洁，并将其归还给基站，进行再充电。
实施例5：通过利用装置和便携式底座给予包含舒芬太尼的剂型对住 院病人的急性疼痛的处置
手术后的患者在外科手术后需要急性疼痛治疗。外科医生开出利用 药物分配装置给药的口腔跨粘膜舒芬太尼。随访护士拿着处方单去找药 剂师或自动化的药品库存管理系统(如Pyxis)，获得舌下送递的包含舒芬 太尼的药物药筒。药筒贴有标记并装备有包含药物标记信息的RFID电子 标签。药筒贴有标记并装备有包含药物标记信息的FRID电子标签。药筒 包括为剂型层积的分配位置的运输片剂和预置片剂。
护士随后从库存中获得药物分配装置的一次性分配部分，并到基站 获得药物分配装置的可再次使用的控制器部分，该控制器部分已经完成 再充电循环并且已准备好使用。护士将药物药筒插入一次性分配部分， 随后将其附着于药物分配装置的可再次使用的控制器部分。接下来，护 士从基站获得便携式底座(或对接FOB)，在所述基站，其已经再次充电， 并将组装的药物分配装置与便携式底座对接。便携式底座和组装的药物 分配装置以电子方式通讯，并且设置菜单出现于便携式底座中，用于设 置药物分配装置。
此时，装置将可再次使用的部分和一次性部分锁在一起，读取药物 药筒上的RIFD标签，并上传适当的药物信息，包括药物类型，剂量强度， 剂量间的锁定期等。分配装置将编码写入药筒上的RFID标签，确定其为 已用的药筒。护士将其指纹输入便携式底座上的指纹阅读器，获得安全 访问，并继续设置使用的药物分配装置。设置程序包括输入使用者身份 验证、护士身份验证，证实有关装置的正确时间，并证实正确的药物药 筒信息。护士随后获得一次性RFID手镯并将其置于药物分配装置附近， 此时，药物分配装置读取标签，且护士证实正确的手镯标签已被读取。
护士随后通过按压一次分配按钮证实药物分配装置设置正确。分配 装置发动，将运输片剂复制品(facsimile)分配于护士的手中，证实运转正 常。药物分配装置检测运输片剂的分配，允许正常运转的内部系统检查 和新组装系统的内部校准。如果内部分配检查成功，则便携式底座询问 护士证实运输片剂已正确分配，护士证实正确设置。护士随后从便携式 底座取下药物分配装置，走到患者的床边，进行最后的设置步骤。
护士将RFID手镯置于患者的手腕上，并将防盗系绳(theft resistant tether)固定于患者的床，另一端固定于药物分配装置。护士随后指导患者 正确地使用舌下药物分配装置，并将药物分配装置给予患者，以便让患 者控制舒芬太尼的分配。
当患者需要疼痛药物时，她将药物分配装置拿在手中，将分配头置 于其口内，舌下。并按压分配按钮。药物分配装置随后进行内部检查， 确保最近一次剂量分配后正确的锁定期已过，且患者的RFID手镯存在且 是可读取的。这时，药物分配装置在患者的舌下分配剂型，并提供用药 成功的反馈。患者从其口中移去药物分配装置，并允许舌下剂型在其舌 下溶解。患者可以尝试按其期望的频率分配，但是药物分配装置仅在适 当的锁定期已过后允许成功地用药。药物分配装置以电子方式在其用药 历史中记录分配行为和成功的分配。
护士定期检查患者和药物分配装置。在此患者检查过程中，护士携 带便携式对接FOB，并将装置与FOB对接。电子连接可以使护士将来自 药物分配装置的信息下载至FOB。这种信息包括使用历史、药物信息、 剩余剂型的数量以及初始设置后的使用持续时间。护士随后向指纹扫描 仪输入其指纹，获得信息和药物分配装置。因为在锁定期届满时，患者 要求其他的药物剂量，护士则使锁定期失效，随后将药物分配装置还给 患者，此时，患者能服用另一剂量。
护士带着便携式对接FOB离开患者的房间，并返回护士站，在患者 的记录中记录用药历史。当完成后，护士将FOB还给基站再充电。
当患者使用了药物分配装置中的所有剂型后，护士将便携式对接 FOB带入患者的房间，并将药物分配装置与FOB对接。护士随后将其指 纹输入FOB上的指纹扫描仪，获得对药物分配装置的安全许可。接下来， 护士打开安全系绳，断开药物分配装置与床的连接。她随后打开药物分 配装置并将其从FOB移去，进行拆分。护士断开一次性部分与可再次使 用部分的链接，并从一次性部分移去药筒。护士处理掉一次性部分和药 筒，并用消过毒的湿纸巾(wipe)擦拭可再次使用的控制器部分，以便在 将其还给基站前进行清洗。要求护士将可再次使用的控制器部分还给基 站，在那儿，其再充电，并在为再次使用做好准备前运行内部诊断检测。
护士随后按上文所述继续设置新的药物分配装置，并将其提供给患 者。
尽管出于清楚和理解之目的，通过图解和实例对前述发明做了相当 详细的描述，然而对本领域技术人员显而易见的是，可以实施某些变化 和修改。本发明的各个方面已由一系列实验实现，其中的一些方面通过 下述的非限制性实例做了说明。因此，说明和实例不应当解释为限制由 附加的示例性实施方案的说明所叙述的本发明的范围。
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