本发明涉及一类肽化合物以对至少一种抗精神病药辅助性治疗的 方式在预防、缓解和/或治疗用抗精神病药治疗的疾病，特别是精神病， 更特别地是精神分裂症中的应用。

特别地，本发明涉及一类肽化合物以对至少一种抗精神病药辅助 性治疗的方式在预防、缓解或/和治疗精神分裂症、双极性障碍、自闭 症、注意缺陷障碍、精神病、与精神分裂症有关的精神病、双极性障 碍、阿尔茨海默病、注意缺陷障碍、药物和/或酒精滥用、感情失常、 运动障碍及相关疾病、痴呆、智力低下、烦渴/低钠血、重度人格障碍、 躁狂症急性发作、强制性障碍、顽固性慢性失眠、亨廷顿舞蹈病、 Tourette综合征、帕金森病和/或帕金森病的多巴胺治疗中的应用， 优选其中精神病与精神分裂症有关。

已知某些肽可以显示中枢神经系统(CNS)活性，可以用于治疗癫 痫和其他CNS疾病。这些在U.S.专利5,378,729中描述的肽具有下列 通式(Ia)：

通式(Ia)

其中

R是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、 杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级 烷基，并且R是未取代的或是被至少一个吸电子基团或给电子基团取 代；

R1是氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、 杂环低级烷基、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，每一个都 是未取代的或被给电子基团或吸电子基团取代；和

R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级 烷基、芳基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低 级环烷基低级烷基或Z-Y，  其中R2和R3可以是未取代的或是被至少 一个吸电子基团或给电子基团取代；

Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；

Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级烯基、低级炔基、 卤素、杂环、杂环低级烷基，并且Y可以是未取代的或被给电子基团 或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或

ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、 SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、

R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级 烯基或低级炔基，其中R4、R5和R6可以是未取代的或被吸电子基团或 给电子基团取代；和

R7是R6或COOR8或COR8；

R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可以是未取 代的或被吸电子基团或给电子基团取代；和

n是1-4；和

a是1-3。

U.S.专利5,773,475公开了其他可以用于治疗CNS疾病的化合物。 这些化合物是N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺，具有通式(IIa)：

通式(IIa)

其中

Ar是未取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；和R1是甲基。

但是，US专利5,378,729或US专利5,773,475都没有描述这些 化合物以对至少一种抗精神病药辅助性治疗的方式在治疗精神病，特 别是与精神分裂症有关的精神病中的应用。

WO 02/074297涉及通式(IIa)的化合物，其中Ar是可以被至少一 个卤素取代的苯基，R3是包含1-3个碳原子的低级烷氧基，R1是甲基， 在制备用于治疗与周围神经性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中 的应用。

WO 02/074784涉及显示抗伤害性质的通式(Ia)或/和通式(IIa) 在治疗不同类型和症状的急性和慢性疼痛，特别是非神经性炎症疼痛， 例如风湿性关节痛或/和继发性炎症骨-关节炎疼痛中的应用。

精神病，特别是精神分裂症是以下列症状为标志的精神受损的状 态：

●对现实的扭曲性感觉

患有精神病的人可能具有与他们周围的其他人现实所见和分享显 著不同的现实知觉。

●幻觉和错觉

幻觉是在与适当原因无关而产生的感觉。幻觉可以以任意感觉的 形式发生-听觉(声音)、视觉(情景)、触觉(触摸)、味觉(味道)和嗅觉 (气味)。幻听，特别是听到其它人听不到的声音，是常见的疾病，通 常是精神病的显著特征。

●妄想

妄想是错误的个人信念，其不是理性的或者有对立的迹象，而且 不能通过个人平常的修养观念来解释。

●思维混乱

精神病通常影响一个人“有条理思考”的能力。思维可以快速的 来去；人不能集中注意于一点很长时间，容易分心，不能集中注意力。 思维混乱可以主要根据对语言和书写的作用而分类。

人们认为精神病是重度精神疾病的症状，但在本质上并不是一种 诊断。尽管它不是仅仅与任何特定的心理或身体状况有关，但特别地 与精神分裂症、双极性障碍和重度临床抑郁有关。也有重度的身体情 况，其可以诱导精神病状态，包括电解质障碍、老年人的尿路感染、 疼痛综合征、药物毒性和停药(特别是酒精、巴比妥类，和有时为苯并 二氮杂类)以及脑的感染或损伤(这些精神病现在更常作为器质性精 神障碍)。

也已知慢性心理应激会导致精神病状态，尽管其确切的机制还未 确定。应激引起的短暂精神病也已知是短暂反应性精神病。

也有一些与精神病特别相关的非精神病情况，可以包括脑瘤、Lewy 体痴呆、低血糖、中毒、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、或/和肉样 瘤。

精神病是精神分裂症的常见情况，特征是典型的上述提及的症状。 此外，患精神分裂症的人通常显示“迟钝”或情感“贫乏”。这与情 绪表现的严重减少有关。

在全世界，发现精神分裂症是一种慢性、重度和丧失能力的脑病。 在人的一生中，大约有1％的人会发生精神分裂症。症状严重、长期和 慢性的精神分裂症通常导致高度的伤残。患精神分裂症的人比一般人 具有更高的自杀率。约10％患精神分裂症的人(特别是年轻的成年男性) 会自杀。精神分裂症的第一个标志通常显示为混乱，或甚至中风，行 为改变。严重精神病症状的突然发生是“急性”相的精神分裂症。

一些人仅有一种这样的精神病发作；另一些在一生中则有很多次 的发作，但在中间时刻则相对正常地生活。但是具有“慢性”精神分 裂症或连续或再发性疾病的个体通常不会完全恢复正常功能，通常需 要长期的治疗，一般包括给药治疗来控制该症状。

没有已知的由单个原因引起的精神分裂症。许多疾病，例如由遗 传、行为和其他因素相互作用引起的心脏疾病；而这可以是精神分裂 症的一种情况。很长时间以来，人们就知道精神分裂症在家族中发生。 科学家们研究了精神分裂症的遗传因素。据显示，多种基因可能与发 展成该疾病的遗传缺陷的建立有关。此外，各种因素例如难产例如子 宫内饥饿或病毒感染、产期并发症和各种非特异性应激物都会影响精 神分裂症的发展。但是，人们尚未理解遗传倾向是如何传递的，而且 也不能精确地预言某个给定的人是否将会发生该疾病。

关于脑科学及它与精神分裂症关系的基本知识在快速地发展。尽 管还未确定，但该疾病可能与脑的复杂的相关化学系统的不平衡有关， 可能涉及神经递质多巴胺和谷氨酸。

对患精神分裂症的人的很多研究发现了脑结构的异常(例如，脑内 部的充液腔即脑室的扩大和某些脑区域减小)或功能异常(例如，某些 脑区域的代谢活性降低)。应当强调的是，这些异常情况是十分细小的， 并且不是所有患精神分裂症的人的特征，也不是仅仅在患该病个体中 发生。对死亡后脑组织的显微镜研究也表明了在患精神分裂症的人中 脑细胞的分布或数量有较小的改变。这表明许多(而不是全部)这些改 变是在个体发生该疾病前就存在的，精神分裂症部分地可以是在脑中 发展成的疾病。

可用的治疗可以缓解很多症状，但是大多数患精神分裂症的人在 他们一生中仍然继续具有一些症状；已经评价认为，不超过五分之一 的个体可以完全复原。精神分裂症的药物和其他治疗可以帮助减少和 控制该疾病令人痛苦的症状。但是可用的治疗并没有给一些人带来很 大的帮助或者由于令人不快的副作用而过早中断治疗。由于精神分裂 症不是一种单独的情况，其病因仍然未知，因此现有的治疗方法都是 基于临床研究和经验。选择这些方法的基础是它们能够减少精神分裂 症的症状，并且使复发的症状较少改变。

自从20世纪50年代中期以来已经开始使用抗精神病药物，但它 们不能“治愈”疾病例如精神分裂症或确保不会有进一步的精神病发 作。临床上有效的抗精神病药包括三环酚噻嗪类、硫杂蒽类和二苯西 平类，以及丁酰苯类和同源物，其他杂环物和实验性的苯酰胺类。事 实上所有这些药物都是阻断D2-多巴胺受体并减少前脑中的多巴胺的 神经传递；一些药物，特别是非典型的抗精神病药也会与D1-和D4-多 巴胺能药、5-HT2A-和5-HT2c-5-羟色胺能药和α-肾上腺素能受体相互 作用(Goodman & Gilman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics，10th edition，McGraw-Hill，2001：Summary of chapter 20(p.485))。对多巴胺介导的突触神经传递的拮抗作用是 抗精神病药物的重要活性(相同文献，第493页，左栏，第2段)。

自从1990年以来，已经引进了很多新的抗精神病药(称作“非典 型的抗精神病药”)。第一种药物氯氮平比其他抗精神病药物更为有效， 尽管有严重副作用的可能-特别地，一种情况称作粒细胞缺乏症(对抗 感染的白血球丧失)-需要通过血检测每一或两周检测患者。较新的抗 精神病药例如利培酮和奥氮平比老的药物或氯氮平更安全，而且它们 也可以更好地耐受。但是，它们不能与氯氮平一样有效地治疗该疾病。

抗精神病药通常在治疗精神分裂症的某些症状，例如幻觉和妄想 时是非常有效的；不幸的是，这些药物对于其它的症状，例如刺激降 低和情绪表达并没有帮助。

当前对精神病特别是与精神分裂症有关的精神病的抗精神病药的 限制包括，效力有限、副作用和作用延迟开始。丙戊酸盐可以增强奥 氮平或利培酮开始时的作用(Casey等人，Neuropsychopha rmacology 28：182ff，2003)。此外，另一个双盲安慰剂对照临床实验表明，当 加入氯氮平时，拉莫三嗪对于治疗抗治疗的精神分裂症是有益的 (Tihohen等人，Biol Psychiatr.54：1241ff，2003)。评价认为， 现在高达50％的住院精神分裂症患者接受了抗癫痫药的辅助治疗 (Citrome L.，Psychopharmacology Bull 37(S2)：p74ff，2003)， 特别是用于增强开始时的作用，控制阳性症状例如幻觉，情感症状例 如抑郁，以及认知症状例如注意力缺陷。

但是如Citrome L.，Psychopharmacology Bull 37(S2)：p74ff， 2003所述，使用抗惊厥药对抗精神病药进行辅助性治疗的数据是不一 致的。丙戊酸盐和拉莫三嗪显示了优先降低精神分裂症的阳性症状(相 同文献，第86页，最后一段)。据称，丙戊酸盐作用的一个可能位点 是直接作用于电压门控钠通道(相同文献，第78页，第2段)。但是使 用抗惊厥药卡马西平作为抗精神病药的辅助性治疗与抗精神病药的单 独治疗相比具有更糟的临床后果(相同文献，第80页，第一段)。在另 一个使用卡马西平的研究中，没有检测到对总BPRS(简明精神病评定 量表)的显著改善。除了氯氮平外辅助性使用拉莫三嗪会改善精神分裂 症的阳性，而不是阴性症状(相同文献，第85页，第1段)。关于在精 神分裂症中使用其他抗惊厥药的报道报告了用加巴喷丁一般使精神病 恶化，或用托吡酯使得精神分裂症的阳性和阴性症状恶化(相同文献， 第85页，第2段)。

所报道的作为抗精神病药的辅助性治疗的抗惊厥药的效力的差异 是由于它们作用的方式不同。与通常对多巴胺受体具有共同的拮抗作 用的抗精神病药不同，据信现有的抗惊厥药是通过不同的作用机理发 挥作用的。这些作用机理是例如，通过与电压门控钠-、钙-或钾通道 相互作用调节神经冲动传输或者通过增强抑制GABA系统或通过抑制 兴奋性谷氨酸系统来作用于神经传递。

与当前的抗惊厥药相反，lacosamide可能具有独特但是未知的分 子作用机理。Lacosamide不直接与各种已知的GABA受体亚型作用， 而且也不与各种已知的谷氨酸受体亚型作用。特别地，lacosamide不 会抑制电压门控钠或钙通道，不会增强钾电流。

在涉及精神分裂症的认知症状的Jann MW，Pharmacotherapy 2004；24(12)：1759-1783的文章中，描述了抗精神病药对数种活性 剂的辅助性治疗，但没有涉及抗精神病药对抗惊厥剂的辅助性治疗。

还没有报道过使用通式(Ib)或/和通式(IIb)的化合物以对至少 一种抗精神病药辅助性治疗的方式治疗精神病，特别是精神分裂症或/ 和与精神分裂症有关的精神病的应用。因此，本发明关注的是所述的 通式(Ib)或/和(IIb)的化合物在制备用于以对至少一种抗精神病药 辅助性治疗的方式预防、缓解或/和治疗用抗精神病药治疗的疾病，特 别是精神病，更特别地是精神分裂症中的药物组合物中的应用。

单独使用Lacosamide(国际非专利名称，以前也称作harkoseride 或SPM 927)对于小鼠的前脉冲抑制没有显著的作用，其中小鼠的前脉 冲抑制是精神病，特别是认知症状的预测效度的模型。令人惊奇地， 当一起施用时化合物(Ib)或/和(IIb)，特别是(R)-2-乙酰胺-N-苄基 -3-甲氧基丙酰胺(lacosamide)能够增强抗惊厥药氯氮平的前脉冲抑 制。

在小鼠中前脉冲抑制是与例如精神分裂症、双极性障碍、自闭症、 阿尔茨海默病、注意缺陷障碍、药物和/或酒精滥用、感情失常、运动 障碍及相关疾病、痴呆、智力低下、烦渴/低钠血、重度人格障碍、躁 狂症急性发作、强制性障碍、顽固性慢性失眠、亨廷顿舞蹈病、Tourette 综合征、帕金森病和/或帕金森病的多巴胺治疗有关的精神病的预测效 度的模型。

考虑到上述的现有技术，特别是多数抗惊厥药的作用模式，在抗 惊厥药和抗精神病药的辅助治疗中的矛盾的结果、丙戊酸盐作用模式 的差异，仅有抗惊厥药在抗精神病药的辅助性治疗中已确认有效，与 lacosamide比较，在精神分裂症的认知症状的辅助性治疗的文章中没 有涉及抗惊厥药(Jann MW，见上文)，本领域技术人员不能预见到 lacosamide在对至少一种抗精神病药的辅助性治疗的精神病的治疗 中是有用的。

在广义上，术语“抗精神病药”或“抗精神病剂”涉及本领域已 知的用于预防、缓解或治疗精神病的任意化合物，包括但不限于： (-)-isofloxythepin、(+-)-单盐酸咪唑克生、(+)-isofloxythepin、 1，2-苯异噁唑-3-甲磺酰胺一钠盐、1 H-异吲哚-a，3(2H)-二酮、 2-[4-[4-(1，2-苯并噻唑-3-基)-1-哌嗪基]buryl]-六氢-单盐酸盐、 (3aR，7aS)-rel-、2(1H)-喹啉酮、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙 基]-3，4-二氢-5-甲氧基-(OPC 14523)，2-丙烯-1-酮，1-(2-氟苯 基)-3-(4-羟苯基)-O-[2-(二甲氨基)-乙基]肟、(1Z，2E)-、(2E)-2- 丁烯二酸盐(2∶1)、9H-夹氧杂蒽-9-丙酸、a-氨基-a-[(1S，2S)-2-羧 基环丙基]-m(aS)(LY 341495)、阿巴哌酮、醋奋乃静、氨磺比利、氨 磺比利、安帕来斯、延胡索酸aplindore、阿立哌唑、马来酸asenapine、 苯哌利多、苯喹胺、β-尿苷、溴哌利多、布拉氨酯、布他哌嗪、卡匹 帕明、卡马西平、丙酰奋乃静、卡匹帕明、二盐酸卡匹帕明、比立哌 隆、氯噻吨、氯丙嗪、盐酸氯丙嗪、氯普噻吨、顺-氯哌噻吨、顺-曲 马多、盐酸顺-曲马多、氢溴酸西酞普兰、氯卡帕明、二盐酸氯卡帕明、 克麦兰、氯哌噻吨、氯螺旋嗪、氯噻平、氯氮平、氰美马嗪、地伐西 匹、二正丙戊酸钠、地西拉嗪、氟哌利多、盐酸度洛西汀、氯氟卓乙 酯、farampator、氟阿尼酮、flubuperone、盐酸氟西汀、氟哌噻吨、 氟奋乃静、氟奋乃静癸酸酯、氟奋乃静庚酸酯、盐酸氟奋乃静、氟司 必林、氟托西泮、氟伏沙明、马来酸氟伏沙明、氟哌啶醇、氟哌啶醇 和氟哌啶醇癸酸酯、伊潘立酮、isofloxythepin、拉莫三嗪、琥珀酸 洛沙平、盐酸lurasidone、甲哌酮、盐酸甲哌酮、甲哌啶嗪、美索达 嗪、苯磺酸美索达嗪、甲氧丙嗪、美托奋乃酯、米非司酮、米那普令、 盐酸米那普令、吗氯贝胺、吗茚酮、盐酸吗茚酮、莫哌隆、莫沙帕明、 二盐酸莫沙帕明、neboglamine、奈莫必利、奥沙哌酮、氯替平、奥氮 平、奥匹哌醇、帕罗西汀、五氟利多、培拉嗪、哌氰嗪、哌美他嗪、 哌罗匹隆、奋乃静、酚噻嗪、匹罗齐特、哌西他嗪、哌泊噻嗪、棕榈 酸哌泊噻嗪、哌泊噻嗪、普拉克索、丙氯拉嗪、丙嗪、丙硫喷地、喹 硫平、延胡索酸喹硫平、外消旋咪唑克生、瑞莫必利、利培酮、沙可 美林、secretine、盐酸舍曲林、螺哌隆、磺达嗪、舒必利、舒托必利、 talnetrant、丁苯那嗪、thiapride、醋酸奋乃静、硫丙拉嗪、硫利达 嗪、盐酸硫利达嗪、替沃噻吨、盐酸替沃噻吨、噻吨、timeperone、 托吡酯、三氟拉嗪、盐酸三氟拉嗪、三氟哌多、三氟丙嗪、齐拉西酮、 盐酸齐拉西酮、佐尼沙胺、佐替平、醋酸粗氯戊胶、癸酸粗氯戊胶， 其对映体、外消旋物、药学可接受的盐、酯、酰胺、前药和代谢产物。

更特别地，此处使用的术语“抗精神病药”或“抗精神病剂”是 指包含经典的或所谓典型的抗精神病药，也称作经典的或典型的安定 药，以及典型的抗精神病剂，也称作非典型的安定药。典型的抗精神 病药的例子是醋奋乃静、苯哌利多、苯喹胺、比立哌隆、溴哌利多、 布他哌嗪、丁酰苯、丙酰奋乃静、比立哌隆、氯丙嗪、盐酸氯丙嗪、 氯普噻吨、克麦兰、氯哌噻吨、氯噻平、氰美马嗪、二苯氧氮平、二 氢吲哚酮、地拉西嗪、氟哌利多、氟阿尼酮、氯哌噻吨、氯奋乃静、 癸酸氯奋乃静、庚酸氯奋乃静、盐酸氯奋乃静、氟哌啶醇、癸酸氟哌 啶醇、isofloxythepin、左美丙嗪、琥珀酸洛沙平、美哌隆、盐酸美 哌隆、甲哌啶嗪、美索他嗪、苯磺酸美索他嗪、左美丙嗪、甲氧芬芥、 美托奋乃酯、吗茚酮、盐酸吗茚酮、莫哌隆、neboglamine、奈莫必利、 氯替平、五氟利多、哌氰嗪、哌美他嗪、奋乃静、酚噻嗪、匹罗齐特、 匹泮哌隆、哌泊噻嗪、棕榈酸哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、丙嗪、丙硫喷地、 螺哌隆、磺达嗪、舒托必利、talnetant、thiapride、醋酸奋乃静、 硫丙拉嗪、硫利达嗪、盐酸硫利达嗪、替沃噻吨、盐酸替沃噻吨、噻 吨、三氟拉嗪、盐酸三氟拉嗪、三氟哌多、三氟丙嗪、醋酸粗氯戊胶、 癸酸氯哌噻吨和其对映体、外消旋物、药学可接受的盐和衍生物，特 别是其酯、酰胺、前药和代谢产物。非典型的抗精神病药的例子是阿 巴哌酮、氨磺必利、氨磺必利、ampalex、阿立哌唑、马来酸asenapine、 氯氮平、氟司比林、伊潘立酮、莫沙帕明、二盐酸莫沙帕明、奥沙哌 酮、奥氮平、奥昔哌汀、培拉嗪、哌罗匹隆、哌西他嗪、喹硫平、延 胡索酸喹硫平、瑞莫必利、利培酮、舍吲哚、舒必利、齐拉西酮、盐 酸齐拉西酮、佐替平和其对映体、外消旋物、药学可接受的盐和衍生 物，尤其是酯、酰胺、前药和代谢产物。术语“抗精神病药”进-步 包含多巴胺拮抗剂，优选D2拮抗剂。

此处使用的术语“抗精神病药”或“抗精神病剂”优选不包含尽 管也在治疗精神病中使用的药物，它们不是上述定义的抗精神病药， 例如是抗惊厥药(例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪)，抗抑郁药例 如三和四环抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙米嗪、曲 米帕明、去甲替林、地昔帕明、马普替林、曲唑酮)，选择性5-羟色 胺再吸收抑制剂(例如citaloprame、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、 舍曲林)，选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如瑞泊西汀)，5-羟色 胺-甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀)，5-羟色胺- 甲肾上腺素特异性抗抑郁药(例如米安色林、米氮平)或单胺氧化酶抑 制剂(例如反苯环丙胺、吗氯贝胺)，锂盐或苯并二氮杂类(例如阿普 唑仑、劳拉西泮、地西泮)。

可以在本发明中使用的典型的多巴胺拮抗剂的剂量是：

  抗精神病治疗化合物[CAS   Ref.]   作用方式   示例性剂量   参考文献   氨磺必利[71675-85-9]   多巴胺D2/D3拮   抗剂   200-1200mg/日   http://en.wikipedia.org/   wiki/Amlsulpride   阿立哌唑[129722-12-9]   多巴胺D2部分拮   抗剂   推荐的开始和目标剂   量是10或15mg/日，   方案为每日施用1   次，不管是否进餐   http://www.healthyplace.com   /Communities/Thought_   Disorders/schizo/medication   s/   arlplprazole.asp#DOSAGE   比立哌隆[42021-34-1]   多巴胺拮抗剂   3-4.5mg/日p.o.   溴哌利多[10457-90-6]   多巴胺D2拮抗剂   3-18mg/日   http://chrom.tutms.tut.ac.jp/   JINNO/DRUGDATA/   46bromperidol.html   卡比米嗪[5942-95-0；   7075-03-8]   多巴胺D2拮抗剂   氯卡帕明[28058-62-0；   47739-98-0]   5-羟色胺拮抗剂；   靶向于多巴胺D2   受体   30-150mg/日   http://chrom.tutms.tut.ac.jp/   JINNO/DRUGDATA/   57clocapramlne.html   氯替平[13448-22-1]   多巴胺拮抗剂   氯氮平[5786-21-0]   多巴胺拮抗剂   在2周结束时达到目   标剂量300-450mg/   日，成人-首先   12.5mg，每日1或2   次。但是，剂量通常   不超过每日900mg   http:www.rxlist.com/cgi/   generlc3/clozaplne_ids.htm   http://www.nlm.nih.gov/   medlineplus/druginfo/uspdi/   202157.html

  Isofloxythepin[106819-3   9-0；106819-41-4；   70931-18-9]   多巴胺拮抗剂   5mg/kg口服   Psychopharmacology(Bert.)   1982；76(4)：381-4.   美哌隆[1622-79-3；   3575-80-2]   多巴胺D2拮抗剂   300mg/kg   Sumlyoshl：Schlzophrenla   Research 62(2)：65   莫沙帕明[89419-40-9；   98043-60-8]   多巴胺D2拮抗剂   6.25-25mg/日   奈莫必利[75272-39-8]   多巴胺D2/D3拮   抗剂   9-36mg/日   奥氮平[132539-06-1]   多巴胺D2拮抗剂   10mg/日   http://www.mentalhealth.co   m/drug/p30-o02.html   五氟利多[26864-56-2]   多巴胺拮抗剂(D1   和D2)   60-80mg，每周1次   J.Clin.Pharmacol.，   April 1，1977：17(4)：252-   哌罗匹隆[129273-38-7；   150915-41-6]   多巴胺D2拮抗剂   8-48mg/日   匹莫齐特[2062-78-4]   多巴胺D2拮抗剂   平均维持剂量为6   mg/日，每日的通常范   围是2到12mg   http://home.Intekom.com/   pharm/Janssen/orap-t.html   棕榈酸派泊噻嗪   [37517-26-3；39860-99-6]   多巴胺拮抗剂；靶   向于多巴胺D2受   体   仅作为i.m.注射施   用；通常用每4周施   用75到150mg的剂   量来实现适当的控制   http://www.mentalhealth.co   m/drug/p30   p03.html#Head_8   延胡索酸喹硫平   [111974-69-7；   111974-72-2]   多巴胺D2拮抗剂   不同   University of Alberla webslte   called′DrugBank′；   http://www.rxllst.com/cgi/   generlc2/quetlap_Ids.htm#D   利哌利酮[106266-06-2]   多巴胺D2拮抗剂   6mg/日   http://ajp.psychlatryonline.or   a/cgi/reprint/157/7/1178-a   Risperdal Consta：   25-75mg/日i.m.

  Risperdal Ins   tasolv：平均众数剂   量4.1mg/日   http://www.txlist.com/cgi/   generic/cisperld_cp.htm#CP   舒必利[15676-16-1]   多巴胺D2拮抗剂   600-800mg/日i.m.；   或200-3200mg/日，   以2或3个分离剂量   口服   http://www.mentalhaalth.co   m/drug/p30-s06.html   舒托必利[53583-79-2]   多巴胺D2拮抗剂   硫必利[51012-32-9]   多巴胺D2拮抗剂   通常最终剂量是   200-300mg/日，维持   1-2个月   http://www.spisdemo.com/   RX/RXDisplay.aspx？qsRXID   ＝RX2203D204&qsSection＝5   替米哌隆[57648-21-2]   多巴胺D2拮抗剂   4-8mg/日   齐拉西酮[122883-93-6；   146939-27-7]   多巴胺D2拮抗剂   不同   http://www.geodon.com/   hcp_home.asp   佐替平[26615-21-4]   多巴胺D2拮抗剂   75-300mg/日   http://www.ukml.nhs.uk/   NewMaterial/html/docs/   zotepine.pdf   氯哌噻吨[53772-83-1；   982-24-1]   多巴胺D2拮抗剂   通常的治疗范围是   20-60mg/日   http:/www.mentalhealth.co   m/drug/p30-   z03.html#Head 8   乙酸氯哌噻吨   [85721-05-7]   多巴胺D2拮抗剂   如果需要每2-3日一   次，50-150mg i.m.；   最大累计剂量应当不   超过400mg，注射的   次数不超过4   http://www.vhpharmscl.com/   PDTM/Monographs/   zuclopenthtxol％   20acatate.htm   癸酸氯哌噻吨   [64053-00-5]   多巴胺D2拮抗剂   氯哌噻吨的最小有效   剂量是200mg/2周，   (范围60-400)，血清   浓度为22   nmol/l(7.1-69.7)   Pharmacopsychlatry 1994   May：27(3)：119-123

在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及lacosamide和如上 所述的至少一种抗精神病药，更特别是与至少一种可以是至少一种D2 拮抗剂的多巴胺拮抗剂，甚至更特别地与至少一种非典型的抗精神病 药例如至少一种上述的非典型的抗精神病药，最特别是氯氮平、利培 酮，阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮、舒必利、氨磺必利或/ 和佐替平特定的组合。

根据本发明预防、缓解或/和治疗用精神病药治疗的疾病，特别是 精神病，更特别地是精神分裂症或/和与精神分裂症有关的精神病的辅 助性治疗是联合施用至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物与至少 一种在预防、缓解或/和治疗精神病，特别是精神分裂症中有用的抗精 神病药，以例如，增强效力、降低副作用或/和增强抗精神病药开始时 的作用。

术语“联合施用”是指当给患者一起或分别施用时，多种药剂可 以共同有效地给患者带来治疗益处。该联合施用也称作“联合治疗”、 “共同治疗”、“附加治疗”或“辅助性治疗”。例如，一种试剂能 或增强另一种试剂的治疗效果，或降低另一种试剂的副作用，或一种 或多种试剂可以以比单独使用时更低的剂量施用，或可以提供比单独 使用更好的治疗效果，或可以在疾病或病症的不同方面、症状或致病 因素互补。

联合施用包括以一定的量施用试剂，其中所述量足以在需要的患 者中完成或/和维持治疗有效浓度，例如血浆浓度。联合施用包括同时 或/和连续施用。同时施用包括以单一试剂或作为不同的组合物(见下 文)在治疗期内“同时”施用试剂。连续施用包括在治疗期内“以一定 间隔”施用试剂。

“同时”施用包括完全“同时”施用至少一种对预防、缓解或/ 和治疗精神病有用的抗精神病药和通式(Ib)或/和(IIb)的一种或多 种化合物，但也包括直接相继地施用。“以一定间隔”施用包括以最 多1小时的间隔施用至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有用的抗 精神病药和通式(Ib)或/和(IIb)的一种或多种化合物，更优选最多间 隔6小时，更优选最多间隔12小时，甚至更优选最多间隔1天，最优 选最多间隔1月。

至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有用的抗精神病药和至少 一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物可以配制成一个药物制剂(单一剂 型)来同时施用，或可以配制成两个不同的制剂(分离的剂型)来同时或 以一定间隔施用，例如如下列优选实施方案所述。在分离的剂型中两 种不同的制剂可以以相同途径或以不同途径施用。

分离的剂型可以任选是共同包装的，例如在一个容器中或在单一 外包装内的多个容器中，或共同存在于单独的包装(“共同的包装规格”) 中。作为共包装或共同的包装规格的一个例子，可以考虑试剂盒，其 在单独容器中的包含至少一种抗精神病药和至少一种通式(Ib)或/和 (IIb)的化合物。在另一个例子中，至少一种抗精神病药和至少一种通 式(Ib)或/和(IIb)的化合物是分开包装的，可以相互独立地销售，但 是共同出售或共同建议用于本发明的应用。分离的剂型也可以分开和 独立地给予患者，以用于本发明的应用。

根据剂型，其可以相同或不同，例如快速释放剂型、控制释放剂 型或/和贮库剂型，所述至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有用 的抗精神病药和通式(Ib)或/和(IIb)的化合物(群)可以以天、周或 月为基础以相同或不同的方案施用。因此，至少一种对预防、缓解或/ 和治疗精神病有用的抗精神病药和通式(Ib)或/和(IIb)的化合物(群) 的施用间隔可以取决于施用的方案或/和剂型。

在一个优选的实施方案中，通式(Ib)或/和(IIb)的化合物用于制 备一种药物组合物，包含

(a)至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有用的抗精神病药， 和

(b)至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物。

在本发明的应用中，所述至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病 有用的抗精神病药可以是多巴胺拮抗剂，优选D2拮抗剂，更优选非典 型的抗精神病药，甚至更优选是如上述定义的非典型的抗精神病药， 且最优选的试剂是氯氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、齐 拉西酮、舒必利、氨磺必利或/和佐替平。

在一个进一步的实施方案中，通式(Ib)或/和(IIb)的化合物用于 制备一种包含单一剂型的药物组合物，该剂型包含单一组合物形式的 至少一种根据通式(Ib)或/和(IIb)的化合物和至少一种对预防、缓解 或/和治疗精神病有用的抗精神病药。

在另一个优选的实施方案中，通式(Ib)或/和(IIb)的化合物用于 制备一种单独剂型的药物组合物，包括

(i)第一组合物，包含至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有 用的抗精神病药和

(ii)第二组合物，包含至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，对预防、缓解或/和治疗精神病有 用的抗精神病药的商业可用的组合物可以施用于需要的患者。因此， 在该优选实施方案中，通式(Ib)或/和(IIb)的化合物用于制备一种药 物组合物，包含至少一种根据通式(Ib)或/和(IIb)的化合物，并且不 包含对预防、缓解或/和治疗精神病有用的抗精神病药。

如上述定义，根据本发明的应用可以包含制备一种药物组合物， 用于同时或以一定间隔施用至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物和 至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有用的抗精神病药。

根据本发明的化合物具有通式(Ib)

通式(Ib)

其中

R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、 烷基杂环、环烷基或环烷基烷基，并且R是未取代的或是被至少一个 吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；

R1是氢或烷基、烯基、炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环烷基、 烷基杂环、杂环、环烷基、环烷基烷基，每一个都是未取代的或被至 少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代；和

R2和R3独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、卤素、 杂环、杂环烷基、烷基杂环、环烷基、环烷基烷基或Z-Y，其中R2和 R3可以是未取代的或是被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子 基团取代；

Z是O、S、S(O)a、NR4、NR’6、PR4或化学键；

Y是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、卤素、杂环、杂 环烷基、烷基杂环，并且Y可以是未取代的或被至少一个给电子基团 或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或

ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、 SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、

R’6是氢、烷基、烯基、或炔基，其可以是未取代的或被至少一个 吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；

R4、R5和R6独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烯基或炔基， 其中R4、R5和R6可以是未取代的或被至少一个吸电子基团和/或至少 一个给电子基团取代；和

R7是R6或COOR8或COR8，其中R7可以是未取代的或被至少一个吸 电子基团和/或至少一个给电子基团取代；

R8是氢或烷基或芳基烷基，并且芳基或烷基可以是未取代的或被 至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；和

n是1-4；和

a是1-3。

根据本发明优选的化合物具有通式(IIb)

通式(IIb)

其中

Ar是芳基，特别是苯基，其可以是未取代的，或被至少一个独立 的取代基取代，其中取代基选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、 羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵、卤代烷基、芳基烷酰基、 羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷基 硫基、烷基巯基和二硫基；

R3选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、N-烷氧基-N-烷基 氨基和N-烷氧基氨基；和

R1是烷基。

特别地，Ar是芳基，特别是苯基，其是未取代的，或被至少一个 卤素取代；R3是-CH2-Q，其中Q是低级烷氧基；和R1是低级烷基，特 别是甲基。

本发明也涉及一种药物组合物，包含至少一种根据通式(Ib)或/ 和通式(IIb)的化合物，该化合物以对至少一种抗精神病药辅助性治疗 的方式用于预防、缓解或/和治疗用抗精神病药治疗的疾病，特别是精 神病。

在一个优选的实施方案中，该药物组合物包含

(a)至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有用的抗精神病药， 和

(b)至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物。

在本发明的药物组合物中，至少一种对预防、缓解或/和治疗精神 病有用的抗精神病药可以是多巴胺拮抗剂，优选D2拮抗剂，更优选非 典型的抗精神病药，甚至更优选如上述定义的非典型的抗精神病药， 且最优选该试剂是氯氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、齐 拉西酮、舒必利、氨磺必利或/和佐替平。

在一个进一步优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含单一 剂型，该剂型包含单一组合物形式的至少一种根据通式(Ib)或/和(IIb) 的化合物和至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有用的抗精神病 药。

在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含单独剂型， 包含

(i)第一组合物，包含至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有 用的抗精神病药和

(ii)第二组合物，包含至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物。

在本发明另一个优选的实施方案中，对预防、缓解或/和治疗精神 病有用的抗精神病药的商业可用的组合物可以施用于需要的患者。因 此，在该实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种根据通式(Ib) 或/和(IIb)的化合物，并且不包含对预防、缓解或/和治疗精神病有用 的抗精神病药。

如上述定义，可以制备本发明的药物组合物以用于同时或以一定 间隔施用至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物和至少一种对预防、 缓解或/和治疗精神病有用的抗精神病药。

术语“烷基”(单独或与其他一个或多个术语组合)是指直链或支 链的饱和烃基取代基，优选包含1到约20个碳原子，更优选1到约8 个碳原子，甚至更优选1到约6个碳原子。最优选地，烷基是如下述 定义的低级烷基。

当单独或与其他基团组合使用时，“低级烷基”是包含1到6个 碳原子，特别是1到3个碳原子的低级烷基，其可以是直链或支链。 这些基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、 戊基和戊基的异构体、己基和己基的异构体等等。

术语“烷氧基”(单独或与其他一个或多个术语组合)是指烷基醚 取代基，即-O-烷基。

“低级烷氧基”是包含1到6个碳原子，特别是1到3个碳原子 的低级烷基，其可以是直链或支链。这些基团包括甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等。

“芳基烷基”或“芳基低级烷基”包括例如苄基、苯基乙基、苯 基丙基、苯基异丙基、苯基丁基、二苯基甲基、1，1-二苯基乙基、1，2- 二苯基乙基等等。

当单独或组合使用时术语“芳基”是指包含6高至18个环碳原子， 最多总共25个碳原子的芳香基，包括多环芳基。这些芳基可以是单环、 二环、三环或多环，并且是稠环。此处使用的多环芳香化合物包括二 环和三环稠合芳香环系统，包含10-18个环碳原子，最高总共25个碳 原子。芳基包括苯基，和多环芳香基例如萘基、蒽基、菲基、薁基等 等。芳基也包括例如二茂铁基的基团。芳基可以是未取代的或者被如 下所述的吸电子基团或/和给电子基团单或多取代。

术语“烯基”(单独或与其他一个或多个术语组合)是指直链或支 链的烃基取代基，包含一个或多个双键，包含优选2到约20个碳原子， 更优选2到约8个碳原子，甚至更优选2到约6个碳原子。不对称的 烯基可以具有反式或顺式构型。最优选地，烯基是如下述定义的低级 烯基。

“低级烯基”是包含2到6个碳原子和至少一个双键的烯基。这 种基团可以是直链或支链的，可以是Z或E形式。该基团包括乙烯基、 丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、 (E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二 烯基例如1，3或2，4-戊二烯基等等。

术语“炔基”(单独或与其他一个或多个术语组合)是指直链或支 链的烃基取代基，包含一个或多个叁键，包含优选2到约20个碳原子， 更优选2到约8个碳原子，甚至更优选2到约6个碳原子。最优选地， 炔基是如下述定义的低级炔基。

术语“低级炔基”是包含2到6个碳原子的炔基，其可以是直链 或支链的。它包括的基团例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、 1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2- 己炔基、3-己炔基等等。

当单独或组合使用时术语“低级环烷基”或“环烷基”是包含3 到18个环碳原子和总共高达25个碳原子的环烷基。环烷基可以是单 环、双环、三环或多环，且所述环是稠环。环烷基可以是完全饱和的 或部分饱和的。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛烯基、环庚烯基、十氢 萘基、氢化茚满基、茚满基、葑基、蒎烯基、金刚烷基等等。环烷基 包括反或顺式。环烷基可以是未取代的或被下述的吸电子基团或/和给 电子基团单或多取代。此外，该取代基可以是在桥接的双环系统中的 内或外位置。

术语“吸电子”和“给电子”是指如果氢原子占据了分子的相同 位置，相对于氢，取代基分别吸或给电子的能力。这些术语是本领域 技术人员很好理解的，并且在J.March，John Wiley和Sons，Advanced Organic Chemistry，New York，NY，pp.16-18(1985)中进行了讨 论，将该讨论引入本文作为参考。吸电子基团包括卤素包括溴、氟、 氯、碘等等；硝基、羧基、烯基、炔基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、 季铵、卤代烷基例如三氟甲基、芳基烷酰基、羧烷氧基等等。给电子 基团包括的基团是例如羟基、烷氧基包括甲氧基、乙氧基等等；烷基， 例如甲基、乙基等等；氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、芳氧基例如 苯氧基、巯基、烷基硫基、烷基巯基、二硫基(烷基二硫基)等等。本 领域普通技术人员将会意识到，上述的一些取代基可以在不同化学条 件下认为是给电子或吸电子基团。此外，本发明关注的是选自上述鉴 定的基团的取代基的任意组合。

“羧基烷氧基”是指-CO-O-烷基，其中烷基可以是如上述定义的 低级烷基。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

“烷酰基”单独或与其他术语组合时，是指直链或支链烷酰基取 代基，优选包含1到约20个碳原子，更优选1到约8个碳原子，甚至 更优选1到约6个碳原子。

术语“酰基”包括包含1到6个碳原子的低级烷酰基，其可以是 直链或支链。这些基团包括，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、 异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基和戊酰基的异构体、己酰基和己酰基的 异构体。

如此处所使用，杂环基包含至少一个硫、氮或氧环原子，但在环 中也可以包括几个所述原子。本发明关注的杂环基包括杂芳化合物， 和饱和和部分饱和的杂环化合物。这些杂环可以是单环、二环、三环 或多环，并且是例如稠环。它们优选可以包含高达18个环原子，总共 达17个环碳原子和总共高达25个碳原子。意欲也使该杂环包括所谓 的苯并杂环。代表性的杂环包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、 甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑 基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉 基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、 吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑 烷基(imadazolindinyl)、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基 呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙基、氧 杂环丁烷基、吖丁啶基、包含杂环的氮的N-氧化物例如吡啶基、吡嗪 基和嘧啶基的N-氧化物等等。杂环基可以是未取代的或被吸电子基团 或/和给电子基团单或多取代。

优选的杂环是噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、吲哚基、甲基吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶 基或哒嗪基。优选的杂环是5或6元杂环化合物。特别优选的杂环是 呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。最优选的杂环 是呋喃基和吡啶基。

优选的是那些化合物，其中n是1，但在本发明的范围内也可以 考虑二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)。

R的优选值是芳基低级烷基，特别是苄基，特别是其中其苯基环 是未取代的或被给电子基团或/和吸电子基团例如卤素(例如F)取代 的那些。

优选的R1是H或低级烷基。最优选R1是甲基。

优选的给电子取代基或/和吸电子取代基是卤素、硝基、烷酰基、 甲酰基、芳基烷酰基、芳氧基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、氰基、 磺酰基、亚砜基、杂环、胍、季铵、烯基、炔基、锍盐、羟基、烷氧 基、烷基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、氨基烷基、巯基、巯基 烷基、烷基硫基和烷基二硫基。术语“硫化物”包括巯基、巯基烷基 和烷基硫基、而术语二硫化物包括烷基二硫基。特别优选的给电子或/ 和吸电子基团是卤素或烷氧基例如低级烷氧基，最优选是氟或甲氧基。 这些优选的取代基可以存在于通式(Ib)或/和(IIb)的任一基团上，例 如本文所定义的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8和/或R50。

代表R2和R3的ZY基团包括羟基、烷氧基例如甲氧基、乙氧基， 芳氧基例如苯氧基；硫烷氧基例如硫甲氧基、硫乙氧基；硫芳氧基例 如硫苯氧基；氨基；烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基；芳基氨基 例如苯胺基；低级二烷基氨基例如二甲基氨基；三烷基铵盐，肼基； 烷基肼基和芳基肼基例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、 芳烷氧基羰基肼基、芳氧基羰基肼基、羟基氨基例如N-羟基氨基 (-NH-OH)、烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是烷基]、N-烷基羟基氨基 [(NR18)OH，其中R18是烷基]、N-烷基-O-烷基羟基氨基即[N(R18)OR19， 其中R18和R19独立地是烷基]和O-羟基氨基(-O-NH2)；烷基酰氨基例如 乙酰氨基；三氟乙酰氨基；烷氧基氨基(例如NH(OCH3)；和杂环氨基 如吡唑氨基。

优选的代表R2和R3的杂环基基团是下列通式的单环5-或6-元杂 环部分：

或其那些相应的部分或完全饱和的形式，其中n是0或1；和 R50是H或吸电子基团或给电子基团；

A、E、L、J和G独立地是CH，或选自N、O、S的杂原子；

但是当n是0时，G是CH，或杂原子选自NH、O、S时，条件是A、 E、L、J和G中最多两个是杂原子。

当n是0时，上述杂芳基部分是五元环，而如果n是1，杂环部 分是六元单杂环部分。优选的杂环部分是上述的为单环的杂环。

如果上述的环包含氮环原子时，N-氧化物形式也在本发明的范围 内。

当R2或R3是上述通式的杂环，其可以通过环碳原子与主环相连。 另外当n是0时，R2或R3可以通过环氮原子与主环相连。

R2或R3其他优选的部分是氢、芳基例如苯基、芳基烷基例如苄基 和烷基。

可以理解的是，R2或R3的优选基团可以是未取代的或被给电子基 团或/和吸电子基团单或多取代。优选地，R2或R3独立地是氢、烷基， 其可以是未取代的或被吸电子基团或/和给电子基团例如烷氧基(例如 甲氧基、乙氧基等等)、N-羟基氨基、N-烷基羟基氨基、N-烷基-O-烷 基和烷基羟基氨基取代。

优选是R2或R3中的一个是氢。

优选n是1。

更优选n＝1和R2或R3中的一个是氢。特别优选在该实施方案中， R2是氢，R3是低级烷基或ZY；

Z是O、NR4或PR4；Y是氢或烷基，例如低级烷基；ZY是NR4NR5R7、 NR4OR5、ONR4R7、或

在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是烷基例如低 级烷基，其可以是被给电子基团或/和吸电子基团、NR4OR5或ONR4R7取 代或未取代的。

在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是烷基例如低 级烷基，其可以是未取代的或被羟基或低级烷氧基、NR4OR5或ONR4R7 取代，其中R4、R5和R7独立地是氢或烷基，R是芳基烷基，其中芳基 可以是未取代的或被吸电子基团取代，和R1是烷基，例如低级烷基。 在该实施方案中，最优选芳基是苯基，其可以是未取代的或被卤素取 代。

优选R2是氢，且R3是氢、未取代的或被至少一个给电子基团或吸 电子基团或ZY取代的烷基。在该优选的实施方案中，更优选R3是氢、 烷基例如甲基，其可以是未取代的或被给电子基团或NR4OR5或ONR4R7 取代，其中R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基。优选给电子基团是 烷氧基，例如低级烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基。

优选R2或R3独立地是氢、烷基例如低级烷基或ZY；

Z是O、NR4或PR4；

Y是氢或烷基例如低级烷基或

ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、或

也优选R是芳基烷基例如芳基低级烷基。最优选R的芳基是苯基。 最优选R是苄基。在一个优选的实施方案中，芳基可以是未取代的或 被给电子基团或吸电子基团取代。如果在R中芳基环是取代的，最优 选它被吸电子基团，特别是在芳基环上取代。对于R，最优选吸电子 基团是卤素，特别是氟。

优选R1是低级烷基，特别是甲基。

更优选R是芳基低级烷基，且R1是低级烷基。

进一步优选的化合物是通式(Ib)的化合物，其中n是1；R2是氢； R3是氢、烷基例如低级烷基，特别是甲基，其被给电子基团或吸电子 基团或ZY取代；R是芳基烷基例如芳基低级烷基，例如苄基，其中芳 基是未取代的或被给电子基团或吸电子基团取代，且R1是烷基例如低 级烷基。在该实施方案中，最优选R3是氢、烷基例如低级烷基，特别 是甲基，其可以被给电子基团例如烷氧基，例如低级烷氧基(例如甲氧 基、乙氧基等等)、NR4OR5或ONR4R7取代，其中这些基团如上述定义。

最优选所使用的化合物是通式(IIb)的那些：

通式(IIb)

其中

Ar是芳基，特别是苯基，其是未取代的或被至少一个给电子基团 或吸电子基团，特别是卤素取代，

R1是烷基，特别是包含1-3个碳原子；和

R3是如此处定义，但特别是氢、烷基例如低级烷基，其是未取代 的或被至少一个给电子基团或吸电子基团或ZY取代。在该实施方案 中，甚至更优选R3是氢、未取代或被给电子基团、NR4OR5或ONR4R7取 代的烷基。最优选R3是CH2-Q，其中Q是烷氧基例如低级烷氧基，特 别是包含1-3个碳原子；NR4OR5或ONR4R7，其中R4是氢或包含1-3个 碳原子的烷基，R5是氢或包含1-3个碳原子的烷基，且R7是氢或包含 1-3个碳原子的烷基。

最优选R1是CH3。最优选R3是CH2-Q，其中Q是甲氧基。

最优选芳基是苯基。最优选卤素是氟。

最优选的化合物包括：

(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；

(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-乙氧基-丙酰胺；

O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间氟苄基-酰胺；

O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对氟苄基-酰胺；

N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄基酰胺；

D-1，2-(N，O-二甲基羟基氨基)-2-乙酰胺乙酸苄基酰胺；

D-1，2-(O-甲基羟基氨基)-2-乙酰胺乙酸苄基酰胺。

应当理解的是，这些此处所述的R1、R2、R3、R和n的马库什基团 各种组合和排列也在本发明的范围内。此外，本发明也包括的化合物 和组合物，其包含R1、R2、R3、n和R中每个马库什基团的一个或多个 要素，及其各种组合。因此，例如，本发明关注的是，对应于每个n 值，R1可以是与R2、R3和R的取代基的任意和全部的组合中的上述所 列的一个或多个取代基。

在本发明中使用的化合物可以包含一个或多个不对称碳，可以以 外消旋和光学活性的形式存在。每个不对称碳周围的构型可以是D或 L型。本领域公知，手性碳周围的构型也可以以Cahn-Prelog-Ingold 命名系统中的R或S来描述。每个不对称碳周围的各种构型，包括各 种对映体和非对映体以及外消旋混合物和非对映体、对映体的混合物 或两者都是本发明所关注的。

在主链中，与R2和R3连接的碳原子存在不对称。当n是1时，本 发明的化合物具有下式

其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8、R50Z和Y如前所定 义。

如此处所使用，术语构型涉及与R2和R3连接的碳原子周围的构型， 尽管在该分子中可以存在其他的手性中心。因此，当涉及特定构型例 如D或L型时，应当理解为其是与R2和R3连接的碳原子的D或L型立 体异构体。但是，它也包括在其他手性中心(在该化合物中如果存在的 话)的所有可能的对映体和非对映体。

本发明的化合物涉及所有的光学异构体，即本发明的化合物是L 型立体异构体或D型立体异构体(在与R2和R3连接的碳原子上)。这些 立体异构体可以是L和D立体异构体的混合物，例如外消旋混合物。 优选是D立体异构体。在lacosamide中，D型立体异构体对应于根据 R、S命名法的R对映体。

通式(Ib)或/和(IIb)的化合物，特别是lacosamide可以是基本 上对映体纯的。此处所使用的“基本上对映体纯”是指优选至少88％， 更优选至少90％，最优选至少95、96、97、98或99％对映体纯。

根据取代基，本发明的化合物可以形成加成盐。这些形式包括立 体异构型的混合物也在本发明的范围内。

所使用的化合物的制备在U.S.5,378,729和5,773,475中进行了 描述，将这两篇的内容通过参考引入本文。

在本发明中使用的化合物例如在通式(Ib)或/和(IIb)中所描述 是有用的或可以通过存在游离氨基而具有碱性时以盐的形式使用。因 此，通式(Ib)或/和(IIb)的化合物可以与范围广泛的无机或有机酸， 包括药学可接受的酸形成盐。与治疗可接受的酸形成的盐当然可用于 制剂的制备中，其中最大的优点是增强了水溶性。

这些药学可接受的盐也具有治疗效力。这些盐包括无机酸例如盐 酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸例 如酒石酸、乙酸、乳酸、苹果酸、苯甲酸、高氯酸、羟乙酸、葡糖酸、 琥珀酸、芳基磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸、丙二酸等等。

本发明进一步涉及一种以对至少一种抗精神病药辅助性治疗的方 式预防、缓解或/和治疗用抗精神病药治疗的疾病，特别是精神病，更 特别地是精神分裂症的方法，包括给需要的患者施用至少一种通式(Ib) 或/和(IIb)的化合物。

在一个优选的实施方案中，本发明的方法包括

(a)施用至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有用的抗精神病 药，和

(b)除了至少一种(a)的试剂外，以辅助性治疗的方式给需要的患 者施用至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物。

在本发明的方法中，对预防、缓解或治疗精神病有用的至少一种 抗精神病药可以是多巴胺拮抗剂，优选D2拮抗剂，更优选非典型的抗 精神病药，甚至更优选如上述定义的非典型的抗精神病药，最优选该 试剂是氯氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮、舒 必利、氨磺必利或/和佐替平。

进一步优选至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物和至少一种 对预防、缓解或/和治疗精神病有用的抗精神病药是以一个组合物(单 一剂型)的形式施用的。

在另一个优选的实施方案中，本发明的方法包括给需要的患者施 用分离的剂型，该剂型包括

(i)第一组合物，包含至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有 用的抗精神病药，和

(ii)第二组合物包含至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物。

在本发明另一个优选的实施方案中，对预防、缓解或/和治疗精神 病有用的抗精神病药的商业可用的组合物可以施用于需要的患者。因 此，在该优选的实施方案中，本发明的预防、缓解或/和治疗用抗精神 病药治疗的疾病的方法，包括施用一种组合物，其包含至少一种根据 通式(Ib)或/和(IIb)的化合物，并且不包括将对预防、缓解或/和治疗 精神病有用的抗精神病药施用于接受了包含对预防、缓解或/和治疗精 神病有用的抗精神病药的商业可用的组合物的患者。

根据通式(Ib)或/和(IIb)的化合物在抗精神病药治疗的精神分 裂症以外的疾病或/和病症的辅助性治疗中也是有用的。因此，本发明 的另一个目的是预防、缓解或/和治疗双极性障碍、自闭症、精神分裂 症以外的精神病例如阿尔茨海默病或/和注意缺陷障碍的辅助性治疗， 通过施用本发明的药物组合物。根据通式(Ib)或/和(IIb)的化合物也 可以用于制备一种药物组合物，该组合物可以以辅助性治疗的方式用 于预防、缓解或/和治疗可通过抗精神病药治疗的精神分裂症以外的疾 病或/和病症，例如双极性障碍、自闭症、精神分裂症以外的精神病例 如阿尔茨海默病或/和注意缺陷障碍。此处所述的治疗精神分裂症的本 发明的药物组合物也可以用于以辅助性治疗的方式用于预防、缓解或/ 和治疗可通过抗精神病药治疗的精神分裂症以外的疾病或/和病症，例 如双极性障碍、自闭症、精神分裂症以外的精神病例如阿尔茨海默病 或/和注意缺陷障碍。

根据通式(Ib)或/和(IIb)的化合物也可以用于以对至少一种抗 精神病药辅助性治疗的方式治疗与精神分裂症有关的精神病以外的精 神病。因此，本发明的另一个目的是对至少一种抗精神病药辅助性治 疗，用于预防、缓解或/和治疗与双极性障碍、自闭症、阿尔茨海默病、 注意缺陷障碍、药物和/或酒精滥用、感情失常、运动障碍及相关疾病、 痴呆、智力低下、烦渴/低钠血、重度人格障碍、躁狂症急性发作、强 制性障碍、顽固性慢性失眠、亨廷顿舞蹈病、Tourette综合征、帕金 森病和/或帕金森病的多巴胺治疗有关的精神病，通过施用本发明的药 物组合物。根据通式(Ib)或/和(IIb)的化合物也可以用于制备一种药 物组合物，该组合物可以以对至少一种抗精神病药辅助性治疗的方式 用于治疗与双极性障碍、自闭症、阿尔茨海默病、注意缺陷障碍、药 物和/或酒精滥用、感情失常、运动障碍及相关疾病、痴呆、智力低下、 烦渴/低钠血、重度人格障碍、躁狂症急性发作、强制性障碍、顽固性 慢性失眠、亨廷顿舞蹈病、Tourette综合征、帕金森病和/或帕金森 病的多巴胺治疗有关的精神病。此处所述的本发明的药物组合物也可 以用于以辅助性治疗的方式用于预防、缓解或/和治疗与双极性障碍、 自闭症、阿尔茨海默病、注意缺陷障碍、药物和/或酒精滥用、感情失 常、运动障碍及相关疾病、痴呆、智力低下、烦渴/低钠血、重度人格 障碍、躁狂症急性发作、强制性障碍、顽固性慢性失眠、亨廷顿舞蹈 病、Tourette综合征、帕金森病和/或帕金森病的多巴胺治疗有关的 精神病。

优选在本发明中使用的化合物是以治疗有效量使用的。

医生可以确定本发明治疗剂的剂量，该剂量将是最适当的，并且 可以根据所选择的施用方法和特定化合物而不同，此外，它也会因治 疗的患者、患者的年龄、药治疗的疾病的类型而不同。期望可以在开 始治疗时是基本上小于化合物的最佳剂量的较小剂量，然后通过较小 的增加量提高剂量，直至达到该情况下的最佳效果。当该组合物是口 服时，要产生相同的效果，就需要较大量的活性剂，而胃肠外给药则 只需要较小的量。这些化合物与类似的治疗剂以相同方式使用，剂量 水平也与一般使用的其他治疗剂在相同的数量级。

在本发明的对至少一种抗精神病药的辅助性治疗中给需要的患者 施用的抗精神病药的典型剂量是如上述给出的多巴胺拮抗剂的剂量， 或如下的剂量：奥氮平5-20mg/天，氯氮平100-900mg/天，喹硫平 100-800mg/天，利培酮1-16mg/天，阿立哌唑3-30mg/天，齐拉 西酮40-160mg/天，舒必利300-1600mg/天，氨磺必利50-1200mg/ 天，佐替平75-450mg/天。这些剂量也可以包括在本发明的药物组合 物中，或/和可以用于制备本发明的药物组合物。

医生能够确定用于预防、缓解或/和治疗精神病的至少一种试剂的 给药途径，其可以与至少一种本发明的通式(Ib)或/和(IIb)的化合物 的给药途径相同或不同。至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有用 的抗精神病药的典型给药途径是口服、静脉内、肌内、鞘内或皮下的 途径。优选口服或/和静脉内给药。

在一个优选的实施方案中，本发明的通式(Ib)或/和(IIb)的化合 物以每天每kg体重约1mg到约10mg的量施用。医生可以调节该剂 量方案，以达到最佳的治疗应答。需要的患者可以用剂量为至少50mg/ 天，优选至少100mg，更优选至少200mg/天，甚至更优选至少300 mg/天，最优选至少400mg/天的剂量的本发明的化合物来治疗。一般 地，需要治疗的患者可以用最高为6g/天，更优选最高为1g/天，最 优选最高为600mg/天的剂量来治疗。但是在一些情况中，需要更高 或更低的剂量。

在另一个优选的实施方案中，增加每日剂量，直至达到在进一步 治疗中维持治疗效果的预定量的每日剂量。

在另一个优选的实施方案中，几个单独的剂量可以每日施用。例 如，可以每日施用三个剂量，优选每日两个剂量。更优选每日施用一 个剂量。

在另一个优选的实施方案中，用多个治疗患者的平均水平计算， 所施用的本发明的化合物的量使得血浆浓度为0.1到15μg/ml(谷值) 和5到18.5μg/ml(峰值)。

通式(Ib)或/和(IIb)的化合物可以以常规方式，例如通过口服、 静脉注射(当为水溶性时)、肌内、鞘内或皮下途径施用。优选口服或/ 和i.v.施用。

可以制备本发明的药物组合物以用于上述的治疗方案，特别是以 上述的剂量治疗，以达到上述的血浆浓度，以如上述的本发明的实施 方案的特定施用时间或/和给药途径。

本发明的药物组合物包含至少一种用于预防、缓解或/和治疗精神 病，特别是精神分裂症的抗精神病药，将其与本领域技术人员已知的 常规载体、稀释剂或/和辅助性物质一起配制。在单独剂型的形式中， 包含至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有用的抗精神病药的第一 组合物和包含至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物的第二组合物 可以包含载体、稀释剂或/和辅助性物质，其中它们是互相独立的，在 包含至少一种对预防、缓解或/和治疗精神病有用的抗精神病药的第一 组合物和包含至少一种通式(Ib)或/和(IIb)的化合物的第二组合物 中可以相同或不同。

通式(Ib)或/和(IIb)的化合物可以口服，例如，与惰性载体或与 可同化的可食用载体，或者它可以包封在硬或软的明胶胶囊中，或者 它可以压制成片，或者它可以直接掺入到食物或饮料中。对于口服治 疗，通式(Ib)或/和(IIb)的活性化合物可以与赋形剂掺合在一起，并 以可摄取的片剂、含化片、糖锭、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、薄片 等等的形式使用。该组合物和制剂应当包含至少1％的通式(Ib)或/和 (IIb)的活性化合物。当然组合物和制剂的百分比可以不同，方便地可 以在约5到约80％的单位重量之间。在该治疗有用的组合物中通式(Ib) 或/和(IIb)的活性化合物的量，是可以获得适当的剂量。根据本发明 优选的组合物或制剂包含约10mg到6g的通式(Ib)或/和(IIb)的 活性化合物。

片剂、糖锭、丸剂、胶囊等等也可以包含下列物质：粘合剂例如 西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解 剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等等；润滑剂例如硬脂酸镁； 并且可以加入甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精或芳香剂例如薄荷、冬青 油、或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的物质，其 还可以包括液体载体。

可以存在各种其他的物质作为包衣或用于改变单位剂型的物理形 式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者来包被。糖浆或 酏剂可以包含活性化合物、甜味剂蔗糖、防腐剂尼泊金甲酯和丙酯、 染料和芳香剂例如樱桃或橙类香料。当然，在制备任意单位剂型中使 用的任意物质都应当是药学纯的，或在使用量时基本无毒。此外，活 性化合物可以掺入到持续释放制剂和制品中。例如所关注的持续释放 制剂，其中活性化合物与离子交换树脂结合，其中任选地，可以用扩 散膜包被该离子交换树脂以改变树脂的释放性质。

活性化合物也可以通过胃肠外或腹膜内施用。分散体可以在甘油、 液体、聚乙二醇及其混合物和在油中制备。在贮存和使用的一般条件 下，这些制剂可以包含防腐剂以防止微生物生长。

适合注射的药物形式包括无菌水溶液(当为水溶性时)或分散体和 用于临时制备无菌可注射液体或分散体的无菌粉末。在所有的情况中， 该剂型必须是无菌的，必须达到易于在注射器中存在的流动性。它在 制造和贮存条件下必须是稳定的，必须能够保护免受微生物例如细菌 和真菌的污染。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、 多醇(例如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等等)，它们的适当混合物 和植物油。可以通过使用包衣例如卵磷脂，通过在分散体中保持需要 的粒径和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗 菌和抗真菌剂例如尼泊金类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等 等来防止微生物的作用。在许多情况中，优选包含等张剂例如糖或氯 化钠。可以通过使用延迟吸收的试剂的组合物，例如单硬脂酸铝和明 胶来实现可注射组合物的延长吸收。

制备无菌的可注射溶液，包括将在适当溶剂中的需要量的活性化 合物与各种上述列举的其他成分混合，如果需要，然后过滤灭菌。一 般地，制备分散体包括将各种无菌活性成分掺入到包含基本分散介质 和上述列举的需要的其他成分的无菌载体中。在用于制备无菌可注射 溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是从其前述无菌过滤溶液 中与任何其他的需要的成分使用真空干燥冻干技术。

此处使用的“药学可接受的载体”包括本领域公知的用于药物活 性物质的任意和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、 等张剂和延迟吸收剂。除了与活性成分不相容的任意常规介质或试剂， 关注在治疗组合物中使用的所有物质。补充性活性成分也可以掺入到 该组合物中。

配制单位剂型形式的胃肠外组合物以易于施用和使剂量均匀是特 别有利的。可以使用的单位剂型是适合给药治疗的哺乳动物患者施用 的作为单一剂量的物理分离的单元；每个单元包含经计算的预定量的 活性物质和需要的药物载体结合，以产生需要的治疗效果。要求本发 明的新的单位剂型具有特殊性，并直接取决于(a)活性物质的独特性 质，要达到的特定治疗效果，和(b)本领域中化合物本身固有的限制， 其中，所述化合物是例如在身体健康如所详述受到损害的患有疾病的 活体患者中治疗疾病的活性物质。

主要的活性成分是在上述的单位剂型中与适当的药学可接受的载 体一起以有效量常规和有效地施用的化合物。单位剂型可以，例如包 含量为约10mg到约6g的主要活性化合物。以比例表示，活性化合 物在载体中的存在量一般为约1到约750mg/ml载体。在包含补充性 活性成分的组合物的情况中，可以通过参考通常的剂量和所述成分的 施用方式来确定剂量。

此处使用的术语“患者”或“受者”是指温血动物，优选哺乳动 物，例如猫、狗、马、牛、猪、小鼠、大鼠和灵长类，包括人。优选 的患者是人。

术语“治疗”是指预防、治愈或缓解患者的疾病或病症。

以有效量将本发明的化合物是用于患有上述类型疾病的患者。这 些量相当于上述的治疗有效量。

下面的实施例显示了lacosamide，以前称作Harkoseride或SPM 927的性质，当在小鼠中一起施用时，其可以增强抗精神病药氯氮平 的前脉冲抑制。

所使用的物质是lacosamide。标准化学命名是(R)-2-乙酰胺-N- 苄基-3-甲氧基丙酰胺。

实施例

在精神分裂症的动物模型中lacosamide单用和与氮氯平组合的 效果

已经证明了在精神分裂症中一些抗惊厥药作为抗精神病药的辅助 性治疗的临床前和/或临床效力。在精神病例如精神分裂症的预测效度 的简单模型(即听觉惊跳反射的前脉冲抑制(PPI))中检测 Lacosamide。测定单用Lacosamide和其与非典型的抗精神病药的组 合。

应当注意的是，前脉冲抑制是精神病的一般模型，因此，指示的 是与其他疾病有关的精神病，例如与精神分裂症、双极性障碍、自闭 症、阿尔茨海默病、注意缺陷障碍、药物和/或酒精滥用、感情失常、 运动障碍及相关疾病、痴呆、智力低下、烦渴/低钠血、重度人格障碍、 躁狂症急性发作、强制性障碍、顽固性慢性失眠、亨廷顿舞蹈病、 Tourette综合征、帕金森病和/或帕金森病的多巴胺治疗有关的精神 病。

听觉惊跳是对外部听觉刺激的非条件反射应答。PPI是指在听觉 惊跳前，由低强度的听觉刺激导致的惊恐反应降低。由于人和啮齿动 物研究结果的类似性，选择PPI的变化以用于研究精神分裂症和抗精 神病药活性。抗精神病药例如氯氮平，在小鼠中导致了PPI剂量依赖性 地增加。因此，在正常动物中PPI的增加可以预示抗精神病药的效力。

接收从Jackson Laboratory，Bar Harbor，Maine获得的6周大 的C57BL/6J小鼠，指定唯一的标识号(尾部标记)。按每个笼子4只将 动物圈养在具有过滤顶的聚碳酸酯笼中，适应7天。在开始研究前检 查所有动物，处理并称重，以确保具有足够的健康和适应性，并使与 操作相关的非特异性应激最小化。

在研究过程中，保持12/12明亮/黑暗环境和20-23℃的室温，相 对湿度保持在50％左右。在研究期间随意提供食物和水。将每只小鼠 随即分配到治疗组，并根据笼子的数目平衡。在动物的明亮时期进行 该试验。每个治疗组使用12只动物。

将Lacosamide溶解于盐水中(0.9％NaCl，在无菌H2O中)。将氯 氮平溶解于1％吐温80的无菌H2O中，最终pH为6.0。腹膜内(ip) 施用所有化合物(注射体积：10ml/kg)。以1、10和30mg/kg的剂量 施用Lacosamide，以3mg/kg的剂量施用氯氮平。剂量用盐的mg数 来表示。对照小鼠施用盐水(载体1，VEH1)或pH 6.0的1％吐温80(载 体2，VEH2)。所有药物的治疗在各天都是平衡的，动物只使用1次。 所有试验都是盲处理进行的。所有化合物都是在实验前30分钟施用 的。

将动物置于PPI室(Med Associates)中，习惯5分钟的白噪声(70 dB)。在适应期后，自动开始试验期。该时期从单独惊恐刺激的6个图 像的习惯性阻断开始，然后是6种不同类型的试验的10PPI阻断。试 验类型是：无效(无刺激)、惊恐(120dB)、惊恐和前脉冲(超过背景噪 声4，8和12dB，即74，78或82dB)和只有前脉冲(82dB)。试验 类型随机存在于每个阻断中。每个试验从记录基线运动的50ms的无 效期开始。随后有20ms的时间，其间存在惊恐刺激并测定对前脉冲 应答。又过了100ms后，惊恐刺激存在了40ms，并从开始惊恐记录 10ms的应答。每ms取样应答。试验间隔是可变的，平均为15s(范 围是10到20s)。在仅惊恐的试验中，测定基本听觉惊恐，在前脉冲 和惊恐试验中确定正常惊恐受到抑制的量，并用基本惊恐应答(来自仅 仅惊恐试验)的百分比来表达，排除第一次习惯性阻断的惊恐应答。同 时测定8只动物。

每组测定12只动物。用下列设计测定一共108只小鼠：

VEH1/VEH2

lacosamide[3mg/kg]/VEH2

lacosamide[10mg/kg]/VEH2

lacosamide[30mg/kg]/VEH2

VEH1/氯氮平[3mg/kg]

lacosamide[3mg/kg]/氯氮平[3mg/kg]

lacosamide[10mg/kg]/氯氮平[3mg/kg]

lacosamide[30mg/kg]/氯氮平[3mg/kg]

进行双向ANOVA(方差分析)，用治疗作为非依赖性因子，用前 脉冲强度作为依赖性因素(即，重复的值)。因此，然后如所示进行 Newman Keuls检验。认为p＜0.05是显著的。Newman Keuls检验允 许比较两个独立的样品。

与接受载体的动物相比，用氯氮平(3mg/kg)注射的动物在前脉 冲抑制中显示了显著的改善(p＜0.05，表1)。当单独施用时，与载体 相比，lacosamide在所试验的任意剂量下对前脉冲抑制没有任何的显 著作用。但是，联合施用(30mg/kg，而不是3或10mg/kg)和氯氮平 在前脉冲抑制中增强了单用氯氮平的作用，即前脉冲抑制比单用氯氮 平的作用显著提高(p＜0.05)。

所得到的数据为使用lacosamide作为治疗精神病，特别是精神 分裂症或与精神分裂症有关的精神病或/和其他疾病或病症的辅助治 疗提供了临床试验的基础。

表1

单用lacosamide和与氯氮平组合对于听觉惊恐应答(PPI)的前脉 冲抑制的作用

  治疗   平均PPI   VEH1/VEH2   29±3   VEH1/CLOZ[3mg/kg]   45±2*   lacosamide[3mg/kg]/VEH2   29±3   lacosamide[10mg/kg]/VEH2   34±3   lacosamide[30mg/kg]/VEH2   27±2   lacosamide[3mg/kg]/CLOZ[3mg/kg]   43±2*   lacosamide[10mg/kg]/CLOZ[3mg/kg]   45±2*   lacosamide[30mg/kg]/CLOZ[3mg/kg]   57±5*，#

*与VEH/VEH组比较时，p＜0.05

#与VEH/CLOZ组比较时，p＜0.05