2, 3- 二氢-1 H-茚-1 -基-2, 7- 二氮杂螺[3. 6]壬院衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途发明领域[0001] 本发明涉及2，3- 二氢-IH-茚-I-基-2，7_ 二氮杂螺[3. 5]壬烷衍生物及其药物组合物和作为生长激素释放肽反向激动剂或拮抗剂的用途。[0002] 发明背景[0003] 糖尿病是身体不产生足够的胰岛素(胰腺中产生的一种激素）或者不适当地响应胰岛素的病况。有2种主要类型的糖尿病。当身体不产生胰岛素时为I型糖尿病，其中仅5-10%的患有糖尿病的人为I型糖尿病。在美国，2360万儿童和成人患有II型糖尿病 (T2D ：www. diabetes, org)。在T2D中，身体不产生足够的胰岛素或者身体中的细胞不响应胰岛素，导致血液中高水平的糖。之前从未患过糖尿病但是在怀孕期间具有高血糖水平的孕妇据称患有妊娠期糖尿病。妊娠期糖尿病影响全部孕妇的大约4%并且可能先于T2D的发展。研究显示了腹部脂肪的增加与葡萄糖耐量降低有关。超过40的体重指数已与发展糖尿病的高可能性相联系。因为它们的高度流行和全国性发生率以及它们的长期健康牵涉， T2D和肥胖是主要的公共健康的优先考虑。下文提供了所引证的参考文献的全部引用。[0004] 与肥胖和糖尿病都有关的潜在病理生理学已与天然存在的激素生长激素释放肽 (ghrelin)相联系。生长激素释放肽是一种酰化的28个氨基酸的肽，于1999年发现为生长激素促分泌受体的内源性配体（GHS-R;Kojima et al.，1999)。生长激素释放肽第3位的丝氨酸上的正辛酰基对GHS-R结合和功能而言是重要的，而未酰化的去酰基生长激素释放肽不活化 GHS-R(Kojima et al. , 1999; 2001; Boglio et al. ,2003b) „ 生长激素释放肽主要表达在位于提供循环生长激素释放肽主要来源的胃泌酸黏膜内的特化细胞中（Date et al.,2000;Ariyasu et al. ,2001;Dornonville de la Cour et al. ,2001;Rindi et al., 2002) ο 此外，在发育的和成人胰腺中(ffierup et al. , 2002;Andralojc et al. , 2009)并且在较低的程度上于肠、肾、免疫系统、胎盘、睾丸、垂体、肺和下丘脑中（Kojima et al.， 1999;Hosoda et al. ,2000;Date et al. ,2000;Mori et al. ,2000;Gualillo et al., 2001;Tanaka et al. ,2001;Date et al. ,2002;Gnanapavan et al. ,2002;Hattori et al., 2001;Lu et al. ,2002;Mucciolo et al. ,2002;Sakata et al. , 2002;Tena-Sempere et al. ,2002; Volante et al. , 2002a, b;Mondal et al. ,2005)识别了产生生长激素释放肽的 ε细胞·[0005] 迄今为止，生长激素释放肽仅被识别为饥饿激素（hunger hormone)。血浆中生长激素释放肽水平在进餐之前升高和进餐之后降低支持了生长激素释放肽在人类膳食启动中具有生理学作用的假设（Cummings et al.，2001)。生长激素释放肽的基线和脉动模式在肥胖的受试者中，在胃改道手术之后受到抑制（Cummings et al, 2002; Roth et al.，2008)。 报导了内源性酰化生长激素释放肽在肥胖的T2D中升高（Rodriguez et al.，2009)并且这些水平具有与胰岛素敏感度相反的相关性（Barazzoni et al.，2007)。若干人类遗传研究证实了生长激素释放肽多态现象与体重指数或其它与肥胖相关的表型之间的联系（Chunget al. ,2009;Tang et al. ,2008;Robitaille et al. ,2007;Ando et al. ,2007;Korbonits et al. , 2002; Ukkola et al. , 2002; Kilpelainen et al. , 2008) „ 一些研究也显不了与 T2D 有关的生长激素释放肽变体（Mager et al. ,2006; Poykko et al. , 2003) „除生长激素释放肽本身以外，人类基因数据还支持GHS-R在代谢疾病中的功能。最近显示了启动子中的 A/A基因型（rs2922126)与代谢综合征相联系，增加了腰围以及在妇女中增加了空腹血糖。 内含子中的A/A基因型（rs509030)还与妇女中的较低血浆高密度脂蛋白有关。这些数据暗示GHS-R中的多态现象可能是妇女中代谢综合征的遗传危险性因子（Li et al.，2008)。[0006] 生长激素释放肽在ob/ob小鼠中的缺失增加了响应葡萄糖负荷的胰岛素分泌 (Sun et al.，2006)。相反地，过度表达的生长激素释放肽小鼠模型具有降低的响应葡萄糖负荷的胰岛素分泌（Iwakura et al.，2009)。这些数据支持了内源性生长激素释放肽可以引起葡萄糖耐量降低的假设。[0007] 外源性生长激素释放肽同样在人类和啮齿动物中增加了血糖和降低胰岛素水平 (Broglio et al.,2001,2002,2003a, b;Arosia et al.,2003;Broglio et al. ,2004;Sun et al. ,2006;Dezaki et al. ,2004) „生长激素释放肽诱导的高血糖被肽GHS-R拮抗剂 [D-Lys3]-GHRP-6完全破坏（Dezaki et al.，2004)。此外，啮齿动物和人类中的生长激素释放肽输注在体内抑制糖刺激的胰岛素分泌（ Reimer et al. ,2003;Dezaki et al., 2007;Tong et al. ,2009)。[0008] 如许多作者确认了 GHS-R存在于胰岛中那样，生长激素释放肽直接地在胰岛内对膜岛素分泌产生影响（Date et al. , 2002; Gnanapavan et al. , 2002; Volante et al., 2002a; ffierup et al. , 2004; ffierup &Sunder, 2005; Kageyama et al. 2005)。外源性生长激素释放肽同样降低大鼠和小鼠胰岛中糖诱导的胰岛素释放并在大鼠中灌注胰腺（Egido et al. ,2002;Colombo et al. ,2003;Reimer et al. ,2003;Dezaki et al. ,2004;Dezaki et al. ,2006) o Dezaki et al. (2004; 2006; 2007; 2008)提供了最初的证据来支持啮齿动物胰岛中的内源性生长激素释放肽直接作用于β_细胞以抑制糖诱导的胰岛素的假设，因为肽 GHS-R拮抗剂和生长激素释放肽抗血清增加了响应糖的细胞内钙。此外，从剔除生长激素释放肽的小鼠的孤立胰岛释放的糖诱导胰岛素比野生型的大。在糖诱导的细胞内钙的变化上的生长激素释放肽抑制作用被百日咳毒素（GTP结合蛋白的Gi/()亚型的抑制剂）完全破坏。[0009] 据报导，GHS-R肽拮抗剂在小鼠中减少空腹血糖（Asakawa et al. ,2003;Dezaki et al.，2004)。最近，小分子非肽拮抗剂经证明在大鼠中通过刺激胰岛素释放改善葡糖耐量而没有低血糖(Elser et al. ,2007) „[0010] 除调节胰岛素分泌和葡糖耐量以外，外源性生长激素释放肽经证明调节胰岛素敏感性。在人中静脉输注生长激素释放肽增加血糖，增加游离脂肪酸以及降低与胰岛素敏感性损害相容的葡萄糖利用率（Gauna etal. , 2004; Lucidi et al. , 2005; Damjanovic et al.,2006;Vestergaard et al. ,2007;2008a, b)。[0011] 生长激素释放肽的效果经由GHS-R介导，如Longo et al.，（2008)报导，小鼠中生长激素释放肽受体的损失改善胰岛素敏感性。喂食高脂肪食物的剔除GHS-R的小鼠具有更高的胰岛素敏感性的若干度量标准，包括：较低的空腹血糖和血浆胰岛素，较低的％HbAlc， 在葡糖耐量测试期间较低的胰岛素水平和在高胰岛素血症-血糖正常和高血糖钳研究中改善的性能。喂食高脂肪食物的剔除小鼠还不发展肝脂肪变性并且相对于对照具有较低的总胆固醇。此外，剔除证明了较低的食物脂质肠内甘油三酯分泌速率。[0012] 非常确定的是生长激素释放肽在啮齿动物中增加食物摄取（see Chen et al.， 2009)。除临床前的数据以外，证明了外源性生长激素释放肽的急性给药刺激人类食物摄取（Wren et al. , 2001; Druce et al. , 2005; Huda et al. ,2009)。若干条证据支持内源性生长激素释放肽在控制食物摄取中的功能。抗生长激素释放肽抗体和GHS-R剔除在大鼠中抑制食物摄取(Nakazato et al.，2001，Shuto et al，2002)。剔除生长激素释放肽和没有 GHS-R 的小鼠已由独立的课题组报导(Zigman et al. , 2005; Wortley et al. ,2005) 0GHS-R 无效的小鼠在喂食正常的食物时比野生型更瘦并且耐高脂肪食物诱导的肥胖。剔除生长激素释放肽的小鼠还具有减小的呼吸商，暗示生长激素释放肽可能充当营养传感器并且它的不存在可能促进增加的脂肪利用。[0013] 上文引用了以下参考文献：[0014] Andralojc, K. 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Clin Invest 115，3564-3572.[0085] 发明概述[0086] 本发明提供了充当生长激素释放肽反向激动剂或拮抗剂，并因此可以用于治疗由这样的拮抗作用或反向激动作用介导的疾病(例如涉及II型糖尿病的疾病和糖尿病相关的和肥胖相关的并发疾病）的式（I)化合物。[0087] 本发明的实施方案是式（I)化合物[0088](O[0089]其中：[0090] R1是-L1-R1苯基或含有I至4个各自独立地选自N、0或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述苯基或所述5至6元杂芳基任选地稠合至（C4-C7)环烷基，（C5-C6)环烯基，苯基，含有I至4个各自独立地选自N、0或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或含有I至4个各自独立地选自N、0或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述任选稠合的苯基和所述任选稠合的5至6元杂芳基任选地被I至3个取代基取代，所述取代基选自卤代、羟基、氧代、氰基、（C1-C3)烷基、卤素取代的（C1-C3)烧基、（C「C3)烷氧基、卤素取代的(C1-C3)烧氧基、(C1-C3)烧基-S(0)n-、（C3-C6)环烧基、（C3-C6)环烧氧基、-(C0-C3) 烷基 NRxRy、- (C0-C3)烷基 NRxC (0) Ry 和-(Ctl-C3)烷基 C (0) NRxRy ；[0091] R1 ’是苯基或含有I至4个各自独立地选自N、0或S的杂原子的5至6元杂芳基， 其中，所述苯基或所述5至6元杂芳基任选地稠合至（C4-C7)环烷基，(C5-C6)环烯基，苯基， 含有I至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或含有I至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述任选稠合的苯基和所述任选稠合的5至6元杂芳基任选地被I至3个取代基取代，所述取代基选自齒代、轻基、氧代、氰基、（C1-C3)烧基、齒素取代的（C1-C3)烧基、（C1-C3)烧氧基、齒素取代22的（C1-C3)烧氧基、（C1-C3)烧基-S (O)n-、（C3-C6)环烧基、（C3-C6)环烧氧基、-(Ctl-C3)烧基 NRxRy、- (C0-C3)烷基 NRxC (O) Ry 和-(Ctl-C3)烷基 C (O) NRxRy ；[0092] L1 是 O、S、NH、N (C1-C3)烧基或(C1-C3)亚烧基；[0093] Ra在每次出现时独立地选自氢、(C1-C3)烷基和卤素；[0094] Z、Z1和Z2各自独立地是N或CH，其任选地被卤代，（C「C3)烷氧基或（C「C3)烷基取代；[0095] L是直接键、O、S、NH、N (C1-C3)烷基或（C「C3)亚烷基；[0096] R2是氢，齒代，氰基，（CrC6)烷基，(C3-C6)环烷基，苯基，含有I至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或含有I至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述（C1-C6)烷基、（C3-C6)环烷基、 苯基、饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被I至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、羟基、氰基、（C1-C3)烷基、卤素取代的（C1-C3)烧基、（C1-C3) 烧氧基、齒素取代的（C1-C3)烧氧基、（C1-C3)烧基-S(O)n-、（C3-C6)环烧基、（C3-C6)环烧氧基、-(C0-C3)烷基 NRxRy、- (C0-C3)烷基 NRxC (O) Ry 和-(C0-C3)烷基 C (O) NRxRy ;条件是当 L 是 O、S、NH或N(C1-C3)烷基时，R2不是卤代；[0097] η在每次出现时独立地是O、I或2 ;以及[0098] Rx和Ry在每次出现时独立地选自氢和（C1-C6)烷基，其中，所述（C1-C6)烷基任选地被一个或两个独立地选自NH、N(C1-C3)烷基、O和S的基团中断，和任选地被I至4个卤代取代；或者Rx和Ry —起为任选地被一个或两个独立地选自NH、N(C1-C3)烷基、O和S的基团中断的（C2-C6)亚烷基；[0099] 或其药学上可接受的盐。[0100] 本发明的另一种实施方案是式（I)化合物，其中，R1是苯基或含有I至4个各自独立地选自Ν、0或S的杂原子的5至6元杂芳基,其中，所述苯基或所述5至6元杂芳基任选地稠合至（C4-C7)环烷基，(C5-C6)环烯基，苯基，含有I至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或含有I至4个各自独立地选自Ν、0或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述任选稠合的苯基和所述任选稠合的5至6元杂芳基任选地被I至3个取代基取代，所述取代基选自齒代、羟基、氧代、氰基、(C1-C3)烷基、齒素取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素取代的(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烧基-s(o)n-、(C3-C6) 环烷基、(C3-C6)环烷氧基、-(C0-C3)烧基 NRxRy、-(C0-C3)烧基 NRxC (O) RlP-(Ctl-C3)烷基 C(O)NRxRy ;Ra在每次出现时独立地选自氢、（C「C3)烷基和卤素(I、Z1和Z2各自独立地是N 或CH，其任选地被卤代，(C1-C3)烷氧基或（C1-C3)烷基取代；L是直接键、O、S、NH、N(C1-C3) 烷基或（C1-C3)亚烷基；R2是氢、卤代、氰基、（CrC6)烷基、（C3-C6)环烷基、苯基、含有I至4 个各自独立地选自N、0或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或含有I至4 个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述（C1-C6)烷基、（C3-C6) 环烷基、苯基、饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被I至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、羟基、氰基、（C1-C3)烷基、卤素取代的（C1-C3)烷基、 (C1-C3)烧氧基、齒素取代的(C1-C3)烧氧基、(C1-C3)烧基-S(O)n-、(C3-C6)环烧基、(C3-C6) 环烷氧基、-(C0-C3)烷基 NRxRy、- (C0-C3)烷基 NRxC (O) Ry 和-(Ctl-C3)烷基 C (O) NRxRy ;条件是当L是O、S、NH或N(C1-C3)烷基时，R2不是卤代；n在每次出现时独立地是O、I或2 ;以及Rx和Ry在每次出现时独立地选自氢和（C1-C6)烷基，其中，所述（C1-C6)烷基任选地被一个或两个独立地选自NHj(C1-C3)烷基、O和S的基团中断，和任选地被I至4个卤代取代；或者Rx和Ry —起为任选地被一个或两个独立地选自NH、N(C1-C3)烷基、O和S的基团中断的 (C2-C6)亚烷基；或其药学上可接受的盐。[0101] 本发明的另一种实施方案是式（I)化合物，其中，R1是苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、恶唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并η霉唑基、喹啉基、2，3- 二氢苯并呋喃基、色满基、3，4- 二氢-2Η-吡喃并[3，2-b]吡啶基、2，3- 二氢呋喃并[3，2_b]吡啶基、喷哚基、5,6-二氢-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑基、[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶、咪唑并[2，1-b] [1,3]噻唑基、吡啶基、吡唑并[I, 5-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢吡唑并[I, 5-a] 吡啶基、咪唑并[2，1-b] [1,3,4]噻二唑基、IH-吲唑基、哒嗪基、、咪唑并[l，2-b][l，2，4] 三嗪基、IH-吡唑并[3，4-b]吡啶基、咪唑并[l，2-b]哒嗪基、2，3-二氢-[1，4] 二-恶烯 (dioxino)并[2，3-b]吡啶基、nt.二唑基或咪唑并[l，2-a]吡啶基；各自任选地被I至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、环丙基、-C(O)NRxRi^P - (Ctl-C1)烷基NHC (O)CH3 ;或其药学上可接受的盐。[0102] 本发明的另一种实施方案是式⑴化合物，其中，R1是苯基、咪唑并[2，ι-b] [1，3] 噻唑基、吡啶基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5_a]吡啶基、咪唑并 [2，1-b] [1,3,4]噻二唑基、IH-吲唑基、哒嗪基、咪唑并[I, 2-b] [I, 2, 4]三嗪基、IH-吡唑并[3，4-b]吡啶基、咪唑并[l，2-b]哒嗪基、2，3-二氢-[1，4] 二0恶烯并[2，3_b]吡啶基、 η恶二唑基或咪唑并[1，2-a]吡啶基；各自任选地被I至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氰基、环丙基、-C (O)NH2和-NHC(O)CH3 ;Ra在每次出现时是氢；以及Z、 Z1和Z2各自是CH ;或其药学上可接受的盐。[0103] 本发明的另外的实施方案是式⑴化合物，其中，L是直接键；以及R2是氢、苯基、 苯氧基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、”恶唑基、”恶二唑基、 吡唑基、哒嗪基、三嗪基或吡嗪基；各自任选地被I至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、氰基或-C(O)NH2 ;或其药学上可接受的盐。[0104] 本发明的又一种实施方案是式（IA)化合物