技术领域：
[0001] 本
发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种高效酶催化剂制备埃索美拉唑的方 法。背景技术：
[0002] 埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，其化学名称为：(S)-5-甲
氧基-2-[[4-甲 氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式为： C17H19N3O3S。埃索美拉唑属于异构体质子
泵抑制剂，质子泵抑制剂(PPI)是
治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关
疾病的首选药物。
[0003] 埃索美拉唑盐是通过埃索美拉唑成盐得到的，埃索美拉唑盐能够降低对
机体 的刺激性，并且在机体中具有良好的溶解性，提高
生物利用度，从而能够产生更 理想的药理作用，常见的埃索美拉唑盐主要有埃索美拉唑钠、埃索美拉唑
钾、埃 索美拉唑镁。
[0004] 目前，埃索美拉唑盐主要通过埃索美拉唑成盐得到，因此，埃索美拉唑的制 备方法不仅影响埃索美拉唑的纯度，而且影响埃索美拉唑盐的纯度。埃索美拉唑 的制备方法有：外消旋体奥美拉唑拆分法、奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法和 生物化学氧化法，但是由于外消旋体奥美拉唑拆分法会浪费一半的奥美拉唑，造 成环境污染和经济损失，而且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵，因此这种拆分 法在工业上的大规模使用受到限制；生物化学氧化法由于操作复杂且选择性低， 所以其应用也受到限制；目前常见的制备埃索美拉唑的方法为奥美拉唑硫醚物不 对称催化氧化法，例如：国际
专利申请WO96/02535公开了在
手性双齿配体酒石 酸二乙酯与
钛金属络合物和
碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑硫醚物 得到S-奥美拉唑的方法；国际专利申请WO03/089408描述了在手性单齿(S) -(+)-
扁桃酸酯与钛或
钒的络合物催化下，同时在碱的存在下氧化奥美拉唑硫醚得 到左旋奥美拉唑的方法。但是，在上述制备过程中容易产生大量的杂质氮氧化物 和砜，并且重金属的污染问题也是不能忽视的问题所在，极大的影响埃索美拉唑 的化学纯度及光学纯度，难以实现工业化生产。发明内容：
[0005] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种节能、环保，新型的埃索美拉唑的 制备方法，本发明提供的制备方法降低了杂质氮氧化物和砜的产生，提高了埃索 美拉唑的化学纯度和光学纯度。
[0006] 本发明提供了一种高效的埃索美拉唑的制备方法，包括：
[0007] a、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶
盐酸盐、无机碱和2-巯基-5-甲氧基苯 并咪唑在
有机溶剂中反应，得到具有式(I)结构的化合物，
[0008]
[0009] b、将具有式(I)结构的化合物、单加氧酶催化剂和
氧化剂在
有机溶剂中反 应，得到具有式(II)结构的化合物，
[0010]
[0011] c、将具有式(II)结构的化合物和甲醇盐在有机溶剂中反应，得到埃索美拉唑 盐，所述甲醇盐为甲醇钠或甲醇钾。
[0012] d、将上述制备得到的埃索美拉唑盐溶解在
水中，用弱酸或弱酸盐水溶液调节pH 值至7～8，得到埃索美拉唑。
[0013] 优选的，所述步骤a无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或
碳酸钠中的一种或几种混合。
[0014] 优选的，所述步骤a中有机溶剂为甲醇、
乙醇或丙
酮。
[0015] 优选的，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯或间氯过氧苯
甲酸。
[0016] 优选的，在所述步骤b中，在25～35℃条件下向所述有机溶剂中加入氧化剂。
[0017] 优选的，在所述步骤b中，所述有机溶剂为
甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯。
[0018] 优选的，所述步骤c中，所述反应
温度为20～30℃，反应时间为6～9小时。
[0019] 优选的，所述步骤d中，所述弱酸或弱酸盐为稀
醋酸或
氯化铵。
[0020] 本发明提供了一种高效的埃索美拉唑的制备方法，包括：
[0021] a、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐、无机碱和2-巯基-5-甲氧基苯并咪 唑在有机溶剂中反应，得到具有式(I)结构的化合物，
[0022]
[0023] b、将具有式(I)结构的化合物、单加氧酶催化剂和氧化剂在有机溶剂中反应， 得到具有式(II)结构的化合物，
[0024]
[0025] c、将具有式(II)结构的化合物和甲醇盐在有机溶剂中反应，得到埃索美拉唑 盐，所述甲醇盐为甲醇钠或甲醇钾。
[0026] d、将上述制备得到的埃索美拉唑盐溶解在水中，用弱酸或弱酸盐水溶液调节pH 值至7～8，得到埃索美拉唑。
[0027] 本发明将2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐、无机碱和2-巯基-5-甲 氧基苯并咪唑在有机溶剂中反应，得到具有式(I)结构的化合物，所述2-氯甲 基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐与所述2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的摩尔比优 选为1∶1.0～1.3，所述反应的温度优选为40～55℃，所述反应的时间优选为3～5小 时。
[0028]
[0029] 在本发明中，可以先将无机碱加入有机溶剂中，然后加入2-巯基-5-甲氧基 苯并咪唑，搅拌，得到澄清的溶液；有机溶剂优选为甲醇、乙醇、乙腈或丙酮中 的一种，更优选为甲醇；所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一 种，更优选为氢氧化钠。
[0030] 向得到的澄清溶液中加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，反应 后得到具有式(I)结构的化合物，所述加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶 盐酸盐的温度优选为40～55℃；得到具有式(I)结构的化合物；同时，为了能 够充分反应，在2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐加完后，需继续在 40～55℃条件下继续反应3～5小时。
[0031] 得到具有式(I)结构的化合物后，将具有式(I)结构的化合物、单加氧酶 和氧化剂在有机溶剂中反应，得到具有式(II)结构的化合物，所述具有式(I) 结构的化合物与氧化剂的摩尔比优选为1∶1.2～1.3；所述反应的温度优选为 25～35℃；
[0032]
[0033] 在本发明中，可以先将具有式(I)结构的化合物加入有机溶剂中，搅拌升 温使其溶解，得到混合溶液；所述有机溶剂优选为甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯， 溶解的温度可以为50～70℃，优选为60～70℃
[0034] 将得到的混合溶液降温，加入单加氧酶，搅拌，得到反应液；所述降温为降 至20～40℃，优选为25～35℃；所述搅拌的时间为1～4小时，优选为2～3小时。
[0035] 保持温度向得到的反应液中加入氧化剂反应，得到具有式(II)结构的化合 物；所述氧化剂优选为过氧化氢异丙苯或间氯过氧
苯甲酸；所述反应的温度优选 为25～35℃。
[0036] 在本发明中，为了防止反应过于剧烈，且生成的产物立体选择性高，所以在 向反应液中加入过氧化氢异丙苯或间氯过氧苯甲酸之前，需将反应液的温度优选 降至20～40℃，更优选为25～35℃，且在过氧化氢异丙苯或间氯过氧苯甲酸加入 的过程中反应液温度需始终保持在25～35℃。
[0037] 为了能够充分反应，过氧化氢异丙苯或间氯过氧苯甲酸加完后，需将含有过 氧化氢异丙苯或间氯过氧苯甲酸的反应液继续反应1～3小时，所述反应的温度 优选为25～35℃。
[0038] 得到具有式(II)结构的化合物后，将具有式(II)结构的化合物和甲醇盐 在有机溶剂中反应，得到埃索美拉唑盐；所述具有式(II)结构的化合物和甲醇 盐的摩尔比优选为1∶1.5～2.5；所述甲醇盐为甲醇钠或甲醇钾；所述甲醇钠优选 由氢氧化钠和甲醇反应制得；所述甲醇钾优选由氢氧化钾和甲醇反应制得；所述 有机溶剂优选为甲醇；所述反应的温度优选为20～30℃。
[0039] 在本发明中，为了防止反应过于剧烈，优选在20～30℃条件下缓慢加入甲醇 钠或甲醇钾。
[0040] 为了能够充分反应，甲醇盐加完后，需将含有甲醇盐的反应液继续搅拌反应 6～9小时；将反应后的反应液通过后处理即得到埃索美拉唑盐，所述后处理为将 反应液旋蒸即得埃索美拉唑盐。
[0041] 本发明还提供了一种埃索美拉唑的精制方法，包括：
[0042] 将本发明提供的技术方案制备的埃索美拉唑盐溶解在水中，调节pH值至 7～8，得到埃索美拉唑。
[0043] 本发明将上述技术方案制备的埃索美拉唑盐溶解在水中，调节pH值至7～8， 反应后得到埃索美拉唑；所述埃索美拉唑盐可以为埃索美拉唑钠或埃索美拉唑 钾，优选为埃索美拉唑钾；所述水优选为纯化水；调节pH值所用pH值调节剂 优选为25％氯化铵水溶液，所述反应的温度优选为5～15℃。
[0044] 为了防止反应过于剧烈，且能够充分反应，优选在5～15℃条件下调节pH， 且调节完pH后，需先缓慢搅拌１～3小时，再快速搅拌4～6小时，反应完毕后， 通过后处理，得到埃索美拉唑；所述后处理包括过滤、洗涤和干燥；所述洗涤用 溶剂优选为纯化水。
[0045] 有益效果：
[0046] 本发明以2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基苯并 咪唑为起始原料，经过缩合、氧化来制备埃索美拉唑盐，该制备方法重复性好， 操作简单，易于工业化生产，且该制备方法制备条件温和，并在制备过程中降低 了杂质氮氧化物和砜(过氧化物)的产生，提高了所述埃索美拉唑盐的收率和纯 度。
[0047] 本发明旨在采用一种高效的单加氧酶来替代传统化学合成中的金属催化剂， 操作上更为简便，且避免了
废水中金属催化剂的污染问题，较传统的合成方法更 加高效且环保。
附图说明
[0048] 图1为本发明
实施例1提供的埃索美拉唑的HPLC一般有关物质图；
[0049] 图2为本发明实施例1提供的埃索美拉唑的产品ee值图；
[0050]
[0051]
具体实施方式
[0052] 为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的埃索美拉唑的制备 方法及埃索美拉唑盐的制备方法进行详细描述。
[0053] 实施例1
[0054] (S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪 唑(埃索美拉唑)的制备
[0055] 取甲醇100克倒入500毫升三口瓶中，加入氢氧化钠8.8克(220毫摩尔)， 然后将2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑23.0克(130毫摩尔)投入上述氢氧化钠甲醇 溶液中搅拌使其溶解，然后将24.0克(110毫摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二 甲基吡啶盐酸盐加入反应液中，加完后，升温至50℃搅拌反应4小时，TLC确 定反应终点(展开剂为V二氯甲烷：V甲醇＝30∶1)，反应完毕后，滴加200克
饮用水析晶过夜，然后过滤、水洗干燥即得具有式(I)结构的化合物34.1克。
[0056] 通过HPLC测得所述具有式(I)结构的化合物的纯度为99.8％
[0057] 将化合物I 34.1克(99.1毫摩尔)投入500毫升三口瓶中，加入甲苯170毫 升，升温至65℃使其溶解，降温至30℃，加入单加氧酶5克，搅拌2.5小时，然 后保持温度30℃，将过氧化氢异丙苯18.8克(123.9毫摩尔)滴入反应液，滴 完后，在30℃搅拌反应2小时，TLC确定反应终点(展开剂为V二氯甲烷：V 甲醇＝30∶1)，反应完毕后，将反应液过滤，分离即得到具有式(II)结构的化 合物32.0克。
[0058] 通过HPLC测得所述具有式(II)结构的化合物的纯度为98.5％。
[0059] 将得到的化合物II 32.0克(88.9毫摩尔)投入500毫升三口瓶中，加入甲 醇64毫升，搅拌使其溶解，然后在25℃下缓慢滴入25％甲醇钠的甲醇溶液38.4 克(177.8毫摩尔)，滴完后，保温搅拌7.5小时，反应液减压浓缩得到埃索美拉 唑钠盐33.1克。
[0060] 将得到的埃索美拉唑钠33.1克(90毫摩尔)投入300毫升纯化水中，搅 拌均匀后，降温，在10℃条件下，用25％NH4Cl水溶液调节PH为7.5，搅拌30 分钟后，复测PH不变，继续在10℃条件下缓慢搅拌反应2小时，然后再快速 搅拌5小时，反应完毕后，将反应液过滤，并用冷纯化水洗料，抽干即得到埃索 美拉唑29.1克。
[0061] 通过HPLC测得所述埃索美拉唑纯度为99.8％，ee值为99.999％
[0062] 实施例2
[0063] (S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾 (埃索美拉唑钾)的制备
[0064] 取乙醇100克倒入500毫升三口瓶中，加入氢氧化钾12.32克(220毫摩 尔)，然后将2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑23.0克(130毫摩尔)投入上述氢氧化钾 乙醇溶液中搅拌使其溶解，然后将24.0克(110毫摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶盐酸盐加入反应液中，加完后，继续在40℃反应3小时，TLC确定 反应终点(展开剂为V二氯甲烷：V甲醇＝30∶
1)，反应完毕后，滴加200克饮 用水析晶过夜，然后过滤、水洗干燥即得具有式(I)结构的化合物33.7克。
[0065] 通过HPLC测得所述具有式(I)结构的化合物的纯度为99.8％
[0066] 将化合物I 33.7克(97.9毫摩尔)投入500毫升三口瓶中，加入四氢呋喃 170毫升，升温至60℃使其溶解，降温至25℃，加入单加氧酶5克，搅拌2小时， 然后保持温度为25℃，将过氧化氢异丙苯17.9克(118毫摩尔)滴入反应液， 滴完后，在25℃搅拌反应1小时，TLC确定反应终点(展开剂为V二氯甲烷： V甲醇＝30∶1)，反应完毕后，将反应液过滤，分离即得到具有式(II)结构的 化合物31.6克。
[0067] 通过HPLC测得所述具有式(II)结构的化合物的纯度为98.8％。
[0068] 将得到的化合物II 31.6克(87.8毫摩尔)投入500毫升三口瓶中，加入甲 醇64毫升，搅拌使其溶解，然后在20℃下缓慢滴入25％甲醇钾的甲醇溶液36.9 克(131.7毫摩尔)，滴完后，保温搅拌反应6小时，反应液减压浓缩得到埃索 美拉唑
钾盐30.8克。
[0069] 通过HPLC测得所述埃索美拉唑钾纯度为99.6％，ee值为99.9％。
[0070] 将得到的埃索美拉唑钾30.8克(80.3毫摩尔)投入300毫升纯化水中，搅 拌均匀后，降温，在5℃条件下，用10％稀醋酸调节PH为7，搅拌30分钟后， 复测PH不变，继续在5℃条件下缓慢搅拌反应1小时，然后在5℃快速搅拌4 小时，反应完毕后，将反应液过滤，并用冷纯化水洗料，抽干即得到埃索美拉唑 25.6克。
[0071] 实施例3
[0072] (S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪 唑钾(埃索美拉唑钾)的制备
[0073] 取丙酮300克倒入1000毫升三口瓶中，加入碳酸钠69.96克(660毫摩 尔)，然后将2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑69.0克(390毫摩尔)投入上述碳酸钠丙 酮溶液中搅拌使其溶解，然后将72.0克(330毫摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶盐酸盐加入反应液中，加完后，继续在55℃反应5小时，TLC确定 反应终点(展开剂为V二氯甲烷：V甲醇＝30：
1)，反应完毕后，滴加600克饮 用水析晶过夜，然后过滤、水洗干燥即得具有式(I)结构的化合物100.2克。
[0074] 通过HPLC测得所述具有式(I)结构的化合物的纯度为99.8％
[0075] 将化合物I 100.2克(297.3毫摩尔)投入1000毫升三口瓶中，加入乙酸乙 酯510毫升，升温至70℃使其溶解，降温至35℃，加入单加氧酶15克，搅拌3 小时，然后保持35℃，将间氯过氧苯甲酸67.2克(386.5毫摩尔)滴入反应液， 滴完后，搅拌反应3小时，TLC确定反应终点(展开剂为V二氯甲烷：V甲醇 ＝30：1)，反应完毕后，将反应液过滤，分离即得到具有式(II)结构的化合物95 克。
[0076] 通过HPLC测得所述具有式(II)结构的化合物的纯度为98.9％。
[0077] 将得到的化合物II 95克(277.4毫摩尔)投入1000毫升三口瓶中，加入 甲醇192毫升，搅拌使其溶解，然后在30℃下缓慢滴入25％甲醇钾的甲醇溶液 194.2克(693.5毫摩尔)，滴完后，保温搅拌9小时，反应液减压浓缩得到埃索 美拉唑钾盐90克。
[0078] 通过HPLC测得所述埃索美拉唑钾纯度为99.7％，ee值为99.9％。
[0079] 将实施例3得到的埃索美拉唑钾90克(234.6毫摩尔)投入900毫升纯化 水中，搅拌均匀后，降温，在15℃条件下，用25％NH4Cl水溶液调节PH为8， 搅拌30分钟后，复测PH不变，继续在15℃条件下缓慢搅拌反应3小时，然后 再快速搅拌6小时，反应完毕后，将反应液过滤，并用冷纯化水洗料，抽干即得 到埃索美拉唑75克。
