一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法
阅读：127发布：2024-02-29
专利汇可以提供一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 实施例 提供了一种喷沙西林 氢碘酸 盐的合成方法，属于化学合成技术领域。该方法包括：在 有机 溶剂 中青霉素钠或者青霉素 钾 与2-氯代三乙胺或2-氯代三乙胺 盐酸 盐进行反应，反应 温度 为20-80℃，反应完成后去除 有机溶剂 和 氯化钠 或者 氯化钾 得到游离态的喷沙西林，2-氯代三乙胺或2-氯代三乙胺盐酸盐与青霉素钠或者青霉素钾的摩尔比为0.8-2:1；游离态的喷沙西林经 酸化 后与碘化盐反应得到喷沙西林氢碘酸盐。本发明提供的喷沙西林氢碘酸盐的合成方法的优点是缩短了工艺步骤，直接避开了高毒性的氯 甲酸 乙酯，大大降低了后处理的成本和对环境的污染，另外能大大提高反应收率，收率能到达到80%-90%，降低了成本，简化了工艺。，下面是一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法专利的具体信息内容。
1.一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
在500ml的三口瓶中， 56.2mmol青霉素钠溶于200mL DMF中，室温搅拌30分钟后，
50℃下滴加2-氯代三乙胺盐酸盐的DMF溶液，由84.3mmol的2-氯代三乙胺盐酸盐预先溶于100ml DMF中形成，滴加的时间为2小时，滴完后于60℃反应3小时，过滤掉生成的氯化钠后再蒸去溶剂DMF，室温下加入112mL的1mol/L的稀HCl水溶液，搅拌90分钟后，室温滴加碘化钠水溶液，由16.8g 碘化钠溶于100ml水中形成，滴完后室温搅拌1.5小时，过滤得到的白色固体用水洗三次，50℃下真空干燥24小时后得到固体产品。
一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法。
背景技术
[0002] 喷沙西林（Penethacillin）是一种新型青霉素类抗生素药物，主要治疗奶牛的乳房炎，对比传统的抗生素类药物或化学药物，喷沙西林比其他同类产品相比较，具有毒副作用少，疗效显著，低残留等很多优点，是一种动物专用的抗生素药物。喷沙西林最早由英国开发研制的并于1999年8月首次批准上市，目前在国外上市的国家有英国、法国、德国、美国、加拿大、巴西阿根廷、西班牙、巴拉圭、墨西哥、新西兰等数十个国家，在国外已被广泛地使用并获得良好的疗效。目前，国内尚无该产品研究和使用方面的报道，因此本发明可以有效填补国内的空缺。目前，国外报道的喷沙西林氢碘酸盐制备方法主要有两种：
[0003] 1.青霉素钾或者青霉素钠与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐后，再与2-羟基三乙胺反应生成游离态的喷沙西林，再用酸调pH后加入碘化钠或者碘化钾反应生成相应的喷沙西林氢碘酸盐(FR1321635，DE1200822，DE1014114)，工艺路线如下：
[0004]
[0005] 其中，a)ClCO2Et；b)2-羟基三乙胺；c)HCl，NaI或者KI。
[0006] 2.青霉素三乙胺的盐与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐后，再与2-羟基三乙胺反应生成游离态的喷沙西林，再调酸后加入碘化钠或者碘化钾反应生成相应的喷沙西林氢碘酸盐(DE1014114，US2880203)，其工艺路线如下：
[0007]
[0008] 其中，a)ClCO2Et；b)2-羟基三乙胺；c)HCl或H3PO4，NaI或者KI。
[0009] 发明人在实现本发明时发现：
[0010] 现有的这两条工艺路线均采用高毒性且易挥发的氯甲酸乙酯为原料，反应过程不易操作，对生产人员的身体损害较大；而且整个反应过程的收率不高，最高收率也只有73%。
发明内容
[0011] 为了寻找一条高收率、易操作、毒害小的工艺路线。本发明实施例提供了一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法，本发明提供的合成方法的反应流程如下：
[0012]
[0014] 从上述工艺流程可以看出，该合成工艺不需要使用高毒性且易挥发的氯甲酸乙酯为原料，且反应流程较现有的短。所述技术方案如下：
[0015] 本发明实施例提供了一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法，该方法包括以下步骤：
[0016] （1）在有机溶剂中青霉素钠或者青霉素钾与2-氯代三乙胺或2-氯代三乙胺盐酸盐进行反应，反应温度为20-80℃，反应完成后去除有机溶剂和反应生成的氯化钠或者氯化钾得到游离态的喷沙西林；其中，2-氯代三乙胺或2-氯代三乙胺盐酸盐与青霉素钠或者青霉素钾的摩尔比为0.8-2:1。
[0018] 具体地，本发明中的步骤（1）具体包括：
[0019] 将青霉素钠或者青霉素钾溶于有机溶液中，滴加2-氯代三乙胺盐酸盐有机溶液（将2-氯代三乙胺盐酸盐预先溶于适量有机溶剂中，这里使用的有机溶剂可以与前述使用的有机溶剂相同或者不同）或者2-氯代三乙胺，滴加温度为30-80℃，滴加完后于20-80℃进行反应，反应完成后固液分离除去氯化钠或者氯化钾，再蒸馏除去有机溶剂（包括用于溶解2-氯代三乙胺盐酸盐的有机溶剂）后得到游离态的喷沙西林。其中，采用滴加方式加入2-氯代三乙胺盐酸盐有机溶液或者2-氯代三乙胺有利控制反应过程中副反应的发生。
[0020] 其中，在本发明步骤（1）中，使用的有机溶剂包括二氯甲烷、氮氮二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、乙腈和丙酮等中的一种或者几种的组合。
[0021] 其中，在本发明步骤（1）中，使用的有机溶剂与青霉素钠或者青霉素钾的质量比为3-15:1。
[0022] 其中，在本发明步骤（1）中，滴加时间为1-3小时，反应时间为1-8小时。
[0023] 具体地，本发明中的步骤（2）具体包括：
[0024] 将步骤（1）得到的游离态的喷沙西林中加酸酸化，酸化温度为0-30℃，酸化时间为1-3小时，酸化完成后加入碘化盐溶液（质量浓度在20%-50%之间）于0-30℃反应得到喷沙西林氢碘酸盐；其中，碘化盐为碘化钠或者碘化钾。
[0026] 其中，在本发明步骤（2）中，酸化过程使用的酸与青霉素钠或青霉素钾的摩尔比为0.8-5:1。
[0027] 其中，在本发明步骤（2）中，使用的碘化盐与青霉素钠或青霉素钾的摩尔比为1-5:1。
[0028] 更具体地，本发明实施例提供了一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法，该方法包括具体以下步骤：
[0029] （1）将青霉素钠或者青霉素钾溶于有机溶液中，滴加2-氯代三乙胺盐酸盐有机溶液或者2-氯代三乙胺，滴加温度为30-80℃，滴加时间为1-3小时；滴加完后于20-80℃进行反应1-8小时，反应完成后过滤除去反应生成的氯化钠或者氯化钾，再蒸馏除去有机溶剂后得到游离态的喷沙西林。其中，在该步骤中，有机溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈和丙酮等中的一种或者几种的组合，有机溶剂与青霉素钠或者青霉素钾的质量比为3-15:1；2-氯代三乙胺或2-氯代三乙胺盐酸盐与青霉素钠或者青霉素钾的摩尔比为0.8-2:1。
[0030] （2）在步骤（1）得到的游离态的喷沙西林中加酸酸化，酸化温度为0-30℃，酸化时间为1-3小时；其中，该步骤中，酸包括盐酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、醋酸或硫酸等的水溶液，酸的质量浓度为20%-50%，酸与青霉素钠或青霉素钾的摩尔比为0.8-5:1。酸化完成后加入碘化钠溶液或者碘化钾溶液于0-30℃反应1-3小时，反应完成后过滤得到喷沙西林氢碘酸盐粗品；其中，该步骤中，碘化盐与青霉素钠或青霉素钾的摩尔比为1-5:1。
[0031] （3）将步骤（2）得到的喷沙西林氢碘酸盐粗品水洗多次后50℃下真空干燥得到喷沙西林氢碘酸盐精品。
[0032] 本发明的优点是缩短了工艺步骤，直接避开了高毒性的氯甲酸乙酯，大大降低了后处理的成本和对环境的污染，另外能大大提高反应收率，收率能到达到80%-90%左右，降低了成本，简化了工艺。
具体实施方式
[0033] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
[0034] 实施例1：
[0035] 在500ml的三口瓶中，20g青霉素钠（56.2mmol）溶于200mLDMF中，室温搅拌30分钟后，50℃下滴加2-氯代三乙胺盐酸盐的DMF溶液（由14.5g（84.3mmol）的2-氯代三乙胺盐酸盐预先溶于100mlDMF中形成），滴加的时间大约2小时，滴完后于60℃反应3小时，过滤掉生成的氯化钠后再蒸去溶剂DMF，室温下加入112mL的1mol/L（112mmol）的稀HCl水溶液，搅拌90分钟后，室温滴加碘化钠水溶液（含16.8g(112mmol)碘化钠和100ml水），滴完后室温搅拌1.5小时，过滤得到的白色固体用水洗三次，50℃下真空干燥24小时后得到28.3g（产率90%）白色固体产品。
[0036] 实施例2：
[0037] 在500ml的三口瓶中，20g青霉素钾（53.8mmol）溶于200ml乙腈中，室温搅拌30分钟后，40℃下滴加入2-氯代三乙胺盐酸盐的乙腈溶液（13.9g（80.7mmol）2-氯代三乙胺盐酸盐溶于100ml乙腈），滴加的时间大约2小时，滴完后于60℃下反应3小时，过滤掉生成的氯化钾后再蒸掉溶剂乙腈，室温下加入醋酸水溶液（6.48g（108mmol）冰醋酸溶于100mL的水中形成的溶液），搅拌30分钟后，室温滴加碘化钠溶液（16.2g(108mmol)碘化钠溶于100ml水中形成的溶液），滴完后室温搅拌1小时，过滤得到的白色固体用水洗三次，50℃真空干燥24小时后得到26.2g（产率83%）白色固体产品。
[0038] 实施例3：
[0039] 在500ml的三口瓶中，15g青霉素钾（40.27mmol）加入150g乙腈中，60℃滴加2-氯代三乙胺8.2g（60.4mmol），滴加的时间大约2小时,滴完后80℃反应4小时，过滤掉生成的氯化钾，蒸掉溶剂乙腈后，加入磷酸水溶液（80wt%H3PO4(120.8mmol)溶于60g水中形成的溶液），搅拌60分钟后，室温滴加碘化钾溶液（16.6g(100mmol)碘化钾溶于80ml水中形成的溶液），滴完后室温搅拌3小时，过滤得到的白色固体用水洗三次，于50℃下真空干燥24小时后得到19.3g（Y=84%）白色固体产品。
[0040] 实施例4：
[0041] 在500ml的三口瓶中，15g青霉素钠（42.1mmol）加入150g丙酮中，60℃滴加8.5g的2-氯代三乙胺（63.2mmol），滴加的时间大约2小时,滴完后60℃反应4小时，过滤掉生成的氯化钠，蒸掉溶剂丙酮后，加入硫酸水溶液（12.6g98wt%H2SO4(128.3mmol)溶于80mL的水中形成的水溶液），搅拌90分钟后，室温滴加碘化钠溶液（15.8g(105mmol)碘化钠溶于80ml水中形成的溶液），滴完后室温搅拌1.5小时，过滤得到的白色固体用水洗三次，于50℃下真空干燥24小时后得到18.2g（Y=80%）白色固体产品。
[0042] 实施例5：
[0043] 在500ml的三口瓶中，20g青霉素钠（56.2mmol）溶于300mL二氯甲烷中，室温搅拌30分钟后，于30℃下滴加2-氯代三乙胺盐酸盐的乙腈溶液（由19.66g（112.4mmol）的2-氯代三乙胺盐酸盐预先溶于100ml乙腈中形成），滴加的时间大约2小时，滴完后于40℃反应
5小时，过滤掉生成的氯化钠后再蒸去溶剂二氯甲烷和乙腈，室温下加入112mL的1mol/L
5小时，过滤掉生成的氯化钠后再蒸去溶剂二氯甲烷和乙腈，室温下加入112mL的1mol/L
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