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一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法

阅读：595发布：2024-02-17

专利汇可以提供一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及医药领域，具体为一种(R)-1- 氨基-2-丙醇的制备方法。以(R)-环氧丙烷为原料采用一锅法制备高光学纯度的(R)-1-氨基-2-丙醇，该生产工艺是一种替代原来利用L-苏氨酸还原生产(R)-1-氨基-2-丙醇的生产新工艺。(R)-1-氨基-2-丙醇是制备如抗AIDS药物泰诺福韦的重要中间体，本发明将(R)-环氧丙烷、氨气和酮加入到反应釜中反应，得到的中间体水解、浓缩、精馏提纯。从而，可以解决原料价格高、收率低、泰诺福韦的成本增加的问题。本发明明显降低生产成本，无废弃物产生，没有环境污染，实现绿色生产，原料廉价易得，步骤简单成本低，产品纯度高，适合工业化生产。，下面是一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，按重量份数计，室温将100～400份酮和0.5～2份催化剂加入到三口瓶中，通入30～40份氨气搅拌2～12h；将55～65份手性环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2～12h；降温减压蒸馏过量酮，得到粗品直接加500～1000份盐酸水解，室温搅拌0.5～6h，加氢氧化钠水溶液调pH＝9～11，减压蒸馏滤液，精馏得产品；
R-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：
2.一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，按重量份数计，室温将100～400份酮和0.5～2份催化剂加入到三口瓶中，通入30～40份氨气搅拌2～12h；将55～65份手性环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2～12h；降温减压蒸馏过量酮，得到粗品直接加500～1000份盐酸水解，室温搅拌0.5～6h，加氢氧化钠水溶液调pH＝9～11，减压蒸馏滤液，经精馏得产品；
R-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：
其中，R1＝R2＝甲基、乙基、丙基、苯基或萘基；或者，R1＝甲基，R2＝乙基、丙基、丁基；
或者，R1＝乙基，R2＝丙基、丁基。
3.按照权利要求1或2所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，催化剂为甲酸、乙酸、甲磺酸、草酸、三氯乙酸或三氟乙酸。
4.按照权利要求1或2所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，盐酸浓度为4～36wt％。
5.按照权利要求1或2所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，氢氧化钠水溶液的浓度为5～50wt％。
6.按照权利要求1或2所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，手性环氧丙烷为(R)-(+)-1,2-环氧丙烷。
7.按照权利要求1或2所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，酮为环己酮、烷基酮、丙酮或丁酮。

说明书全文

一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域，具体为一种(R)-1-氨基-2-丙醇的制备方法。

背景技术

[0002] (R)-1-氨基-2-丙醇作为一类重要的合成中间体，广泛应用于制备医药和农药，手性化合物(R)-1-氨基-2-丙醇是合成核苷类药物(如：抗AIDS药物泰诺福韦)的重要中间体。泰诺福韦是美国GileadSciences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前药，
2001年首次之美国上市，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，并可与其他抗逆转录病毒药物联用，而且还具有很好的抗乙型肝炎病毒(HBV)活性，对合并HIV/HBV感染及拉米夫定(lamivudine)耐药株有效。

[0003] 目前，国内外合成R-1-氨基-2-丙醇的方法主要分为以下三种：

[0004] 一、是由L-苏氨酸在2-环己烯-1-酮的作用下在聚乙二醇溶液中高温脱羧得到产品(US2005222430，US2014275569)，L-苏氨酸价格便宜，但是2-环己烯-1-酮的价格昂贵，并且需要160度高温，工业化程度低；

[0005] 二、环氧丙烷与氰基三甲基硅烷在手性催化剂CSA作用下反应，然后利用Pd/c还原得到产品(Journal of the American Chemical Society；vol.118；nb.31；(1996)；p.7420-7421)，这个合成方法原料成本高，中间体叠氮化合物危险性高，难提纯；

[0006] 三、利用酒石酸的衍生物进行拆分(JP 2011079782)，拆分收率低，并且ee值只能达到98％。

发明内容

[0007] 为了解决现有技术中(R)-1-氨基-2-丙醇合成原料危险性大、生产投资大，产品不易提纯的不足，本发明提供了一种原料易得、成本低、产品易提纯的(R)-1-氨基-2-丙醇的制备方法。

[0008] 本发明的技术方案是：

[0009] 一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，按重量份数计，室温将100～400份酮和0.5～2份催化剂加入到三口瓶中，通入30～40份氨气搅拌2～12h；将55～65份手性环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2～12h；降温减压蒸馏过量酮，得到粗品直接加500～1000份盐酸水解，室温搅拌0.5～6h，加氢氧化钠水溶液调pH＝9～11，减压蒸馏滤液，精馏得产品；

[0010] R-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：

[0011]

[0012] 一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，按重量份数计，室温将100～400份酮和0.5～2份催化剂加入到三口瓶中，通入30～40份氨气搅拌2～12h；将55～65份手性环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2～12h；降温减压蒸馏过量酮，得到粗品直接加500～1000份盐酸水解，室温搅拌0.5～6h，加氢氧化钠水溶液调pH＝9～11，减压蒸馏滤液，经精馏得产品；

[0013] R-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：

[0014]

[0015] 其中，R1＝R2＝甲基、乙基、丙基、苯基或萘基；或者，R1＝甲基，R2＝乙基、丙基、丁基；或者，R1＝乙基，R2＝丙基、丁基。

[0016] 所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，催化剂为甲酸、乙酸、甲磺酸、草酸、三氯乙酸或三氟乙酸。

[0017] 所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，盐酸浓度为4～36wt％。

[0018] 所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，氢氧化钠水溶液的浓度为5～50wt％。

[0019] 所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，手性环氧丙烷为(R)-(+)-1,2-环氧丙烷。

[0020] 所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，酮为环己酮、烷基酮、丙酮或丁酮。

[0021] 本发明的优点及有益效果是：

[0022] 1、本发明以(R)-环氧丙烷为原料采用一锅法制备高光学纯度的(R)-1-氨基-2丙醇，该生产工艺是一种替代原来利用L-苏氨酸还原生产(R)-1-氨基-2-丙醇的生产新工艺。(R)-1-氨基-2-丙醇是制备如抗AIDS药物泰诺福韦的重要中间体，本发明将(R)-环氧丙烷、氨气和酮加入到反应釜中反应，得到的中间体水解、浓缩、精馏提纯。

[0023] 2、本发明明显降低生产成本，无废弃物产生，没有环境污染，实现绿色生产，原料廉价易得，步骤简单成本低，产品纯度高，适合工业化生产。附图说明

[0024] 图1为实施例1中化合物的1H NMR图。

[0025] 图2a-图2b为实施例1中化合物GC图(图2a)和分析结果表(图2b)。

[0026] 图3为实施例1中化合物红外图；其中，横坐标wavenumber为波数(cm-1)，纵坐标transmittance为透过率(％)。

具体实施方式

[0027] 在具体实施过程中，本发明(R)-1-氨基-2-丙醇的制备方法，包括如下步骤：

[0028] 将酮、氨气和少量催化剂加入到反应瓶中，加热升温，反应2～12h，滴加手性环氧丙烷，反应2～12h，降温减压蒸馏出过量酮。然后加入1N～12N的酸(N为当量浓度)，搅拌0.5～6h，然后利用氢氧化钠调pH＝9～11，利用水泵减压蒸馏滤液，经过精馏制备高纯度的产品，其含量大于99wt％。

[0029] 下面，通过实施例对本发明进一步详细说明。

[0030] 实施例1

[0031] 本实施例(R)-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：

[0032]

[0033] 其中，R1＝R2＝甲基、乙基、丙基、苯基或萘基。

[0034] 室温将290g丙酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨气搅拌4h，将58g(R)-(+)-1,2-环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2h，降温减压蒸馏过量丙酮，得到粗品直接加800g稀盐酸(稀盐酸浓度为5wt％)水解，室温搅拌30min，加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液的浓度为10wt％)调pH＝10，减压蒸馏滤液，经精馏得产品56g，收率74.66％。经气相色谱法检测，(R)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。

[0035] 如图1所示，本实施例(R)-1-氨基-2-丙醇核磁共振的谱系如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.44-3.47(m,1H),2.39-2.42(dd,1H),2.33-2.36(dd,1H),0.97-0.98(d,1H)，这些数据说明本实施例制得的(R)-1-氨基-2-丙醇结构是正确的。

[0036] 如图2a-图2b所示，本实施例(R)-1-氨基-2-丙醇气相谱图如下：RT＝3.316，(R)-1-氨基-2-丙醇的含量：99.99wt％。

[0037] 如图3所示，根据化合物红外图可以看出：IR(cm-1):3360(vs),3298(vs),2966(vs),2928(vs),2867(vs),1597(s),1458(s),1374(s),1334(m),1190(m),1137(s),1064(s),968(s),919(s),821(m),512(w)),481(w)。

[0038] 实施例2

[0039] 本实施例(R)-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：

[0040]

[0041] 其中，R1＝甲基，R2＝乙基、丙基、丁基；或者，R1＝乙基，R2＝丙基、丁基。

[0042] 室温将360g丁酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨气搅拌4h，将58g(R)-(+)-1,2-环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2h，降温减压蒸馏过量丁酮，得到粗品直接加800g稀盐酸(稀盐酸浓度为5wt％)水解，室温搅拌30min，加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液的浓度为10wt％)调pH＝10，减压蒸馏滤液，经精馏得产品52.12g，收率69.49％。经气相色谱法检测，(R)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。

[0043] 实施例3

[0044] 本实施例(R)-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：

[0045]

[0046] 室温将294g环己酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨气搅拌4h，将58g(R)-(+)-1,2-环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2h，降温减压蒸馏过量环己酮，得到粗品直接加800g稀盐酸(稀盐酸浓度为5wt％)水解，室温搅拌30min，加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液的浓度为10wt％)调pH＝10，减压蒸馏滤液，精馏得产品61.28g，收率81.70％。经气相色谱法检测，(R)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。

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