一种琥珀酸甲泼尼龙化合物
阅读：764发布：2024-02-18
专利汇可以提供一种琥珀酸甲泼尼龙化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药技术领域，主要涉及一种 琥珀酸 甲泼尼龙化合物。本发明涉及的甲泼尼龙是一种中效糖皮质 激素 ，它不仅对 炎症 和免疫过程有重要作用，还影响 碳 水 化合物、 蛋白质 和脂肪代谢，并且对心血管系统、骨骼肌肉系统以及中枢神经系统也有作用。具有强大的抗炎、抗过敏、抗休克、免疫抑制等作用。，下面是一种琥珀酸甲泼尼龙化合物专利的具体信息内容。
一种琥珀酸甲泼尼龙化合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适用于工业化生产的琥珀酸甲泼尼龙化合物。
背景技术
[0002] 甲泼尼龙由Upjohn药厂于20世纪50年代末研制成功，并以琥珀酸甲泼尼龙盐上市，上市剂型为冻干粉针。
[0003] 琥珀酸甲泼尼龙(Methylprednisolonesuccinate)是一种以甲泼尼龙为前体合成、不含卤素的中效糖皮质激素类药物，是发达国家药典持续收载的药物。琥珀酸甲泼尼龙的化学名称为：11β，17α，21-三羟基-6α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯。结构式如下：
[0004]
[0005] 分子式：C26H34O8；分子量：474.55。
[0006] 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠为琥珀酸甲泼尼龙、碳酸氢钠及磷酸盐缓冲剂等经冷冻干燥制成的无菌制品，具有强大的抗炎、抗过敏、抗休克、免疫抑制等作用，在临床上用于危重病人的急性期和危重期，以及急救后的维持治疗，广泛应用于：呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病(复合免疫性疾病)、过敏反应、神经系统疾病、胃肠道疾病、皮肤病、脏器移植后的排异反应等。
发明内容
[0007] 本发明的目的在于提供一种琥珀酸甲泼尼龙化合物，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为7.301，14.701，16.660，18.301，25.960处有特征吸收峰。
[0009] 上述的化合物，其具有与附图2类似图谱。
[0010] 上述的化合物，可以用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、注射液和冻干粉针制剂。
[0011] 本发明的目的在于提供一种药物组合物，含有上述的化合物及药学上可接受的辅料。
[0012] 上述的化合物或上述的药物组合物在制备抗炎、抗过敏、抗休克或免疫抑制药物中的应用。
[0013] 本发明中的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法为：
[0014]
[0015] 本发明涉及的甲泼尼龙是一种中效糖皮质激素，它不仅对炎症和免疫过程有重要作用，还影响碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢，并且对心血管系统、骨骼肌肉系统以及中枢神经系统也有作用。具有强大的抗炎、抗过敏、抗休克、免疫抑制等作用。
附图说明
[0016] 图1琥珀酸甲泼尼龙的粉末X射线衍射图。
[0017] 图2琥珀酸甲泼尼龙粉末的DSC图。
具体实施方式
[0018] 以下结合具体实施例和实验例对本发明作进一步的详细说明，但不应被理解为对本发明保护范围的限制。
[0019] 实施例1
[0020] 琥珀酸甲泼尼龙1.24克溶于四氢呋喃15毫升中，加入正己烷5毫升，搅拌析晶，过滤，烘干，得白色结晶性粉末，无臭。其粉末X射线衍射：使用Cu-K辐射，X射线粉末衍射图谱见附图1；差热分析(DSC)图谱见附图2。
[0021] 实施例2
[0022] 琥珀酸甲泼尼龙1.24克溶于四氢呋喃20毫升中，滴加正己烷7.2毫升，搅拌析晶，过滤，烘干，得白色结晶性粉末，无臭。其粉末X射线衍射：使用Cu-K辐射，X射线粉末衍射图谱见附图1；差热分析(DSC)图谱见附图2。
[0023] 实施例3
[0024] 琥珀酸甲泼尼龙1.54克溶于四氢呋喃20毫升中，滴加环己烷5.2毫升，搅拌析晶，过滤，烘干，得白色结晶性粉末，无臭。其粉末X射线衍射：使用Cu-K辐射，X射线粉末衍射图谱见附图1；差热分析(DSC)图谱见附图2。
[0025] 实验例1
[0026] 由元素分析的测试数据可知，实施例1化学计量式为(C13H17O4)n。从电喷雾质谱中可以见到M+H、M+Na、M+K、M+2Na-H以及M+Na+K-H的信号峰，经过解析可以知道，实施例1的分子量为474。结合元素分析与质谱的结论可以得出样品的分子式为C26H34O8，与琥珀酸甲泼尼龙相同。
[0027] 在紫外图谱中，实施例1的乙醇溶液在紫外244.20nm处有最大紫外吸收，该吸收为共轭形成的π→π*跃迁吸收带。该共轭体系在碱性酸性条件下都比较稳定，所以碱性酸性条件下的紫外吸收波长与中性条件下基本一致。
[0029] 实施例1的ESI质谱显示样品分子量为474.54，在电喷雾质谱中可以见到M+H、M+Na、M+K、M+2Na-H以及M+Na+K-H的信号峰。与琥珀酸甲泼尼龙结构相符。通过对琥珀酸甲泼尼龙的强酸、强碱、氧化、高温、光照破坏试验等专属性试验及耐用性试验，结果表明在该色谱条件下各破坏杂质与主峰分离良好，且在主峰保留时间2.5倍后未见有色谱峰检出，表明利用HPLC法来检测琥珀酸甲泼尼龙的相关杂质是切实可行的。中试三批样品(实施例1、2和3)经检测，其他甾体均符合规定。
[0030] 参考琥珀酸甲泼尼龙国家药品标准WS1-(X-049)-2004Z，将该项检查列入质量标准。结合试验结果，将检测时间修订为主峰保留时间的2.5倍，单个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主成分峰面积(1％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主成分峰面积的2倍(2％)。本发明化合物工艺中所用的有机溶剂主要为丙酮、甲醇，参照ICH相关规定，丙酮为第三类溶剂，其限度为0.5％；甲醇为第二类溶剂，其限度为0.3％。参考文献，对本发明化合物中有机溶剂残留进行了方法学研究，最终确定本发明化合物中有机残留溶剂的检测方法。中试三批样品(实施例1、2和3)经检测，其丙酮残留均低于规定限度，未检出甲醇。为保证产品质量及临床使用安全，暂将丙酮，甲醇溶剂残留检查定入质量标准。三批中试样品检测结果见-1。
[0031] 表-1三批中试样品检测结果
[0032]
[0033] 本发明化合物影响因素结果表明：通过高温60℃、40℃、强光(照度4500lx±500lx)和高湿(RH92.5％)试验各指标没有明显变化。因此参照琥珀酸甲泼尼龙标准(WS1-(X-049)-2004Z)本发明化合物包装采用遮光、密封保存。
[0034] 本发明化合物采用药用低密度聚乙烯膜(袋)模拟市售包装，经加速试验(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)6个月及长期试验(25℃±2℃、RH60％±10％)9个月考察，其各项质量指标均符合规定，说明本发明化合物稳定性较好。长期试验仍在进行中。有效期暂订为24个月。
[0035] 通过对琥珀酸甲泼尼龙的理化性质的研究及对其影响因素试验考察的研究确定了本发明化合物贮存条件为遮光，密封保存。本发明化合物采用药用低密度聚乙烯膜(袋)包装，并经加速6个月及长期9个月试验的稳定性考察，结果发现试验过程中各项指标均无明显变化。说明本发明化合物采用该包装材料保存能有效保证样品的稳定性。
[0036] 实验例2
[0037] 观察本发明琥珀酸甲泼尼龙钠治疗毛细支气管炎的疗效与安全性。方法：将84例毛细支气管炎患者随即分为两组，治疗组42例应用实施例1的片剂，口服进行治疗口服开始时一般为每日16-40mg，分次服用。维持剂量为每日4-8mg。对照组42例应用清开灵注射液与地塞米松注射液进行治疗。结果：治疗组总有效率80.95％，对照组71.43％，两组间有显著差异(P＜0.05)。结论：本发明化合物治疗毛细支气管炎疗效肯定，安全有效。
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