技术领域
[0001] 本
发明属于有机合成和医药中间体技术领域，具体涉及一种恶拉戈利的合成方法。
背景技术
[0002] 正常情况下，子宫内膜
覆盖于子宫体腔面，如因某种因素，使子宫内膜在身体其他部位生长，即可成为子宫内膜异位症。这种异位的内膜在
组织学上不但有内膜的腺体，且有内膜间质围绕；在功能上随雌
激素水平而有明显变化，即随月经周期而变化，但仅有部分受孕激素影响，能产生少量“月经”而引起种种临床现象。
[0003] 患者如受孕，异位内膜可有蜕膜样改变。这种异位内膜虽在其他组织或器官内生长，但有别于
恶性肿瘤的浸润。本病发生的高峰在30～40岁。子宫内膜异位的实际发生率远较临床所见为多。如在因妇科其他病行剖腹探查时及对
切除的子宫附件标本仔细作病理检查，可发现约20～25％患者有异位的子宫内膜。
[0004] 恶拉戈利英文名为Elagolix，是一种口服GnRH拮抗剂，其获得美国食品和药物管理局的批准，用以
治疗因子宫内膜异位症导致的
疼痛。Elagolix的结构如式I所示：
[0005]
[0006] 根据美国
专利WO2009062087的记载，Elagolix可采用下述路线合成：
[0007]
[0008] 然而，该合成路线不仅收率低，且其中的第二步反应易出现N-多烷基化的副反应，从而引入难以去除的杂质，导致目标产物的纯度不足。
发明内容
[0009] 本发明所要解决的技术问题在于：现有恶拉戈利的合成方法收率低，还会引入杂质，降低目标产物的纯度。
[0010] 本发明通过采用以下技术方案解决上述技术问题：
[0011] 一种恶拉戈利的合成方法，包括以下步骤：
[0012] (1)将如式II所示的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲
氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)
氨基
甲酸叔丁酯与如式IV所示的4-溴丁酸乙酯经N-烷基化得到如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯；
[0013]
[0014] (2)将如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯脱N-BOC和O-Et得到如式(I)所示的Elagolix；
[0015]
[0016] 优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，所示步骤(1)的具体操作如下：将如式II所示的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-
2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯用于
有机溶剂，向其中加入如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、
碱和催化剂，随后发生N-烷基化反应；反应结束后，将反应混合物浓缩至干，浓缩物经洗涤、干燥、纯化后得到如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯。
[0017] 优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，所述步骤(2)的具体操作如下：将如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于溶剂，向其中加入碱，随后反应；反应结束后，混合物经洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的Elagolix。
[0018] 优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，步骤(1)中使用的
有机溶剂选自DMF、DMAc、THF、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷中的任一种；和/或[0019] 步骤(1)中所述的碱为DIPEA、三乙胺、吡啶、DBU、
碳酸
钾、DMAP中的任一种；和/或[0020] 步骤(1)中所述的催化剂为TBAB、TBAOTf或TBAI。
[0021] 优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，步骤(1)中浓缩物的洗涤步骤如下：先将浓缩物置于二氯甲烷与
冰冷的盐水水溶液的混合物中洗涤，分离有机相后，再依次使用饱和
碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相。
[0022] 优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，步骤(2)所述的溶剂为有机溶剂与水的混合物。
[0023] 优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，所述有机溶剂选自THF、DMF、DMAc、2-甲基四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、甲醇或
乙醇；和/或
[0024] 步骤(2)中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、
磷酸氢二钾、碳酸氢钾、氨、氢氧化钾、氢
氧化钙中的任一种。
[0025] 优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，步骤(2)中所述的洗涤方法如下：先将反应混合物置于乙酸乙酯和盐水水溶液的混合物中洗涤，分离有机相，再依次采用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤有机相。
[0026] 优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，步骤(1)中，每1.0g，1.0equiv.的如式II所示的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)-λ2-氨基甲酸叔丁酯对应1.0-
2.2equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、1.0-4.0equiv.的碱、0.1-0.2equiv.的催化剂；
和/或
[0027] 步骤(1)中N-烷基化反应的过程为升温至90℃反应6-32h；或加热至回流反应18h。
[0028] 优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，每1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯与2.0-10.0equiv.的碱反应；和/或
[0029] 步骤(2)的反应过程为升温至25-50℃反应2-24h，或加热至回流反应6h。
[0030] 本发明技术有益效果：
[0031] 本发明技术方通过商品化的原料经两步反应合成Elagolix，极大的简化了Elagolix的合成路线，该路线合成目标产物时，每一步反应的收率均较高，并且有效减少了不必要的副反应的发生，产物易纯化，提高目标化合物的纯度。
具体实施方式
[0032] 为便于本领域技术人员理解本发明技术方案，现结合
说明书具体
实施例对本发明技术方案做进一步的说明。
[0033] 本发明实施例用以合成Elagolix的路线如下所示：
[0034]
[0035] 。下面通过具体实施例对制备过程进行详尽说明。
[0036] 实施例1
[0037] (1)如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其合成路线如下：
[0038]
[0039] 操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL1,2-二氯乙烷中，向其中加入1.5equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、2.0equiv.的吡啶、0.1equiv.的TBAI，将体系加热至90℃，搅拌下反应18h；反应结束后，将混合物浓缩物至干；采用二氯甲烷和冰冷的1N
盐酸水溶液混合物作为
洗涤剂，洗涤浓缩物，分取有机相后，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，然后采用
硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.74equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其收率为74％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为760.3022；M+H+的高分辨质谱计算值为760.3016；经比对，可确认产物结构。
[0040] (2)如式I所示的Elagolix的制备，其合成路线如下：
[0041]
[0042] 操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于10mLTHF与2mL水的组成的混合溶剂中，向其中加入5equiv.的碳酸钾，将体系加热至50℃，搅拌下反应6h；反应结束后，采用乙酸乙酯和1N盐水水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤反应混合物，分取有机相后，再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.82equiv.的如式V所示的Elagolix，其收率为82％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，实测值为630.2041，M-H-的高分辨质谱计算值为630.2033；经比对，可确认产物结构。
[0043] 实施例2
[0044] (1)如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其合成路线如下：
[0045]
[0046] 操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于15mLDMAc中，向其中加入1.0equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、2.0equiv.的DIPEA、0.2equiv.的TBAI，将体系加热至90℃，搅拌下反应6h；反应结束后，将混合物浓缩物至干；采用二氯甲烷和冰冷的1N盐酸水溶液混合物作为洗涤剂，洗涤浓缩物，分取有机相后，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.59equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其收率为59％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为760.3021。
[0047] (2)如式I所示的Elagolix的制备，其合成路线如下：
[0048]
[0049] 操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于10mLDMF与5mL水的组成的混合溶剂中，向其中加入2.0equiv.的碳酸铯，将体系加热至50℃，搅拌下反应6h；反应结束后，采用乙酸乙酯和1N盐水水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤反应混合物，分取有机相后，再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.80equiv.的如式V所示的Elagolix，其收率为80％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，实测值为630.2039。
[0050] 实施例3
[0051] (1)如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其合成路线如下：
[0052]
[0053] 操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于12mLDMF中，向其中加入2.2equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、2.0equiv.的三乙胺、0.1equiv.的TBAB，将体系加热至90℃，搅拌下反应18h；
反应结束后，将混合物浓缩物至干；采用二氯甲烷和冰冷的1N盐酸水溶液混合物作为洗涤剂，洗涤浓缩物，分取有机相后，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.76equinv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-
3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其收率为76％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为760.3023。
[0054] (2)如式I所示的Elagolix的制备，其合成路线如下：
[0055]
[0056] 操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于15mLDMF与1mL水的组成的混合溶剂中，向其中加入5.0equiv.的
磷酸氢二钾，将体系加热至回流，搅拌下反应6h；反应结束后，采用乙酸乙酯和1N盐水水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤反应混合物，分取有机相后，再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.75equiv.的如式V所示的Elagolix，其收率为75％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，实测值为630.2042。
[0057] 实施例4
[0058] (1)如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其合成路线如下：
[0059]
[0060] 操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于12mL甲基叔丁基醚中，向其中加入1.5equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、4.0equiv.的碳酸钾、0.2equiv.的TBAI，将体系加热至90℃，搅拌下反应32h；反应结束后，将混合物浓缩物至干；采用二氯甲烷和冰冷的1N盐酸水溶液混合物作为洗涤剂，洗涤浓缩物，分取有机相后，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.78equinv.的如式VI所示的(R)-
4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,
6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其收率为78％。
采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为760.3022。
[0061] (2)如式I所示的Elagolix的制备，其合成路线如下：
[0062]
[0063] 操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于10mL二乙二醇二甲醚与2mL水的组成的混合溶剂中，向其中加入5.0equiv.的氢氧化钾，将体系加热至50℃，搅拌下反应24h；反应结束后，采用乙酸乙酯和1N盐水水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤反应混合物，分取有机相后，再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.71equiv.的如式V所示的Elagolix，其收率为71％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，实测值为630.2037。
[0064] 实施例5
[0065] (1)如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其合成路线如下：
[0066]
[0067] 操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL乙二醇二甲醚中，向其中加入2.0equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、1.0equiv.的DIPEA、0.1equiv.的TBAI，将体系加热至回流，搅拌下反应18h；反应结束后，将混合物浓缩物至干；采用二氯甲烷和冰冷的1N盐酸水溶液混合物作为洗涤剂，洗涤浓缩物，分取有机相后，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.61equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其收率为61％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为760.3021。
[0068] (2)如式I所示的Elagolix的制备，其合成路线如下：
[0069]
[0070] 操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于15mL甲醇中，向其中加入10.0equiv.的氢氧化钙，将体系加热至50℃，搅拌下反应2h；反应结束后，采用乙酸乙酯和1N盐水水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤反应混合物，分取有机相后，再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.59equiv.的如式V所示的Elagolix，其收率为59％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，实测值为630.2040。
[0071] 上述实施例中所使用的各种反应原料和
试剂均为市售产品。当然，在实际生产的过程中，也可以通过相应合成方法来获得相关有机化合物。
[0072] 本发明技术方案在上面结合具体实施例对发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性改进，或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。
