技术领域
[0001] 本
发明属于药物制剂领域，具体涉及一种时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂(或称微丸制剂)。此外，本发明还涉及该时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂的制备方法。
背景技术
[0002] 溃疡性结肠炎是一种主要累及直肠和结肠的慢性非特异性
炎症疾病，临床症状以腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重为主，发作期和缓解期交替出现。该病多在中青年发病，男女发病率相当，近年来发病率有上升的趋势。以往临床上主要采用柳氮磺吡啶(SASP)作为常用药物，但时常因发生严重
副作用，而使患者无法耐受最终停药。大量国外研究显示美沙拉嗪能够有效控制轻度与中度溃疡性结肠炎患者的临床症状，国外已在溃疡性结肠炎患者中使用。
[0003] 美沙拉嗪是5-
氨基
水杨酸的
控释剂型，其可在回肠末段和结肠缓慢持续释放药物，主要作用机制为:减少结肠黏膜释放白三烯、前列腺E等活性物质，抑制巨噬细胞转移至炎症病灶，抑制白细胞产生炎症因子，清除
氧自由基等，降低肠道黏膜损伤，
治疗溃疡的作用。
[0004] 微粒制剂(或称微丸制剂)是指由药物和辅料组成的直径小于2.5mm的圆球状实体，可根据不同需要制成快速、慢速或控制释放药物的微丸，近年来微丸的发展已引起广泛重视，被认为是较理想的缓释、控释剂型之一。其主要特点为：(1)使药物在胃肠道表面的分布面积增大，可迅速达到治疗浓度，提高
生物利用度，减小局部刺激；(2)属多剂量剂型，可控制释药速度制成零级、一级或快速释药制剂，且无时滞现象，个别微丸的控制不当不会造成整个释药体系的失控，其释药规律的重现性和一致性优于单元
给药系统，安全性高；(3)基本不受
胃排空因素影响，体内吸收速度均匀；(4)易制成缓、控释或
定位释药的制剂；(5)制备工艺简便，便于工业化生产。
[0005] 膜控型缓释微粒技术的工艺重现性一般较差，对工艺参数的要求严格，同时还受环境的温湿度的影响，因此对能够生产
质量稳定，重现性好的药品提出了更高的要求。
[0006] 该药在我国现实经济水平下具有广泛的推广价值，市场前景极为看好。
发明内容
[0007] 本发明要解决的技术问题之一是提供了一种质优且工艺稳定，重现性好，并且工艺简单的时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂。该制剂具有药物释放持续、稳定且完全的特点，克服了现有制剂工艺重现性差、质量
稳定性差的
缺陷。
[0008] 本发明要解决的技术问题之二是提供该时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂的制备方法，制备工艺更加简单，便于操作，降低了制造成本。
[0009] 为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
[0010] 在本发明的第一方面，提供了一种时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂，该制剂的主要活性成份为5-氨基水杨酸，其特征在于，该制剂由如下组成：
[0011] a)含药丸芯：包含5-氨基水杨酸及辅料，其中美沙拉嗪的粒度分布范围为D10＝2～6μm，D50＝7～18μm，D90＝20～40μm；
[0012] b)隔离层：本层主要作用是使小粒表面趋于光滑圆整，并阻止药物渗透到缓释包衣层影响释放效果，增加药物的稳定性，该层主要使用材料包括
水溶性高分子和抗黏剂的一种或几种；所述水溶性高分子指强亲水性的高分子材料，能溶解或溶胀于水中形成水溶液或分散体系；所述抗黏剂为防止在包衣过程中产生粘连的一类物质；
[0013] c)缓释包衣层：本层主要作用是使药物持续缓慢地释放，可以通过调节本层的厚度达到不同的释药水平；该层主要使用缓释材料；所述缓释材料指一些高分子材料以不同方式组合到制剂中，起到控制药物的释放速率、释放时间的作用。
[0014] 作为本发明的优选技术方案，所述的美沙拉嗪微粒制剂在pH7.5的模拟肠液中1小时释放5％～25％，2小时释放30～50％，4小时释放60～80％，8小时释放大于85％。溶出采用美国药典装置2桨法100转进行。
[0015] 作为本发明的优选技术方案，所述的美沙拉嗪缓控释微粒制剂，其中美沙拉嗪粒度分布范围
[0016] 优选为D10＝3～5μm,D50＝7～15μm,D90＝21～35μm，在最优选的
实施例中选用粒度分布为：D10＝3μm,D50＝7μm,D90＝23μm。
[0017] 作为本发明的优选技术方案，所述含药丸芯采用挤出滚圆或离心
造粒工艺制得；所述辅料包括药学上常用的填充剂、
粘合剂以及
润滑剂；所述药学上常用的填充剂包括：微晶
纤维素、
淀粉、糊精、乳糖、
蔗糖、甘露醇；所述药学上常用的粘合剂包括：聚维
酮、羟丙甲
纤维素HPMC、
羧甲基纤维素钠CMC-Na、甲基纤维素MC、乙基纤维素EC、羟丙基纤维素HPC；所述药学上常用的润滑剂包括：
硬脂酸镁、滑石粉、
二氧化硅。
[0018] 作为本发明的优选技术方案，所述隔离层使用的材料包括以下的一种或几种：滑石粉、二氧化
钛、聚维酮PVP、羟丙甲纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC、聚乙烯醇PVA、聚乙二醇PEG。所述缓释包衣层的使用材料包括以下的一种或者几种：纤维素类衍生物、
丙烯酸树脂类衍生物，以及其他可用的缓释材料。
[0019] 作为本发明的优选技术方案，所述的缓释包衣层还进一步包括适量的
着色剂如
铁黄、铁红；
遮光剂如二氧化钛；
增塑剂如
柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二
甲酸二乙酯；致孔剂如羟丙甲纤维素HPMC、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、乳糖；抗粘剂如滑石粉、
二氧化硅、硬脂酸镁。
[0020] 作为本发明的优选技术方案，所述隔离层包衣水平达到增重2～8％；所述缓释包衣层包衣水平达到增重8～20％。
[0021] 此外，本发明还提供了一种时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0022] (1)制备含药丸芯；
[0023] (2)将隔离层辅料溶于水中混匀制成隔离层包衣液；
[0024] (3)将缓释层辅料溶于水或
乙醇溶液中混匀制成缓释包衣层包衣液；
[0025] (4)将步骤(1)制得的含药丸芯置入包衣设备，依次进行隔离层包衣和缓释包衣层包衣，得到时间依赖释放机制的微丸。
[0026] 上述的时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂的制备方法进一步为：
[0027] 步骤(1)中含药丸芯采用挤出滚圆或离心造粒技术制得；所述挤出滚圆具体为：取美沙拉嗪和药学上常用的辅料混合均匀，在高速湿法制粒机中用粘合剂水溶液制备软材，将软材在
挤出机中50rpm挤出，并在滚圆机中以1500～2000rpm滚圆3～6min,干燥并筛分，即得；所述离心造粒具体为：取美沙拉嗪和药学上常用的赋形剂混合均匀，在高速湿法制粒机中先用水润湿并过30目筛起母，然后在离心造粒机中控制离心转速300～500rpm，物料
温度40～50℃，鼓
风流量12～15L/min，喷气压
力1.2～1.6bar,风机
频率25～30HZ，供液流量5～8g/min,供粉速度4～6g/min,边供粉边喷洒粘合剂溶液逐步放大制粒，干燥得到含药丸芯。步骤(4)具体为：将步骤(1)的含药丸芯置入
流化床内，用热空气预热使得床层温度达到38℃以上，开始喷洒隔离层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料
温度控制为40～45℃，包衣结束后干燥10min,停止加热，当床层温度降到35℃以下开始喷洒缓释层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为30～34℃，包衣结束后干燥15min,得到时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂。
[0028] 本发明为膜控型缓释微粒技术来控制5-氨基水杨酸的释放。美沙拉嗪的粒径范围要求为D10＝2～6μm，D50＝7～18μm，D90＝20～40μm，在此范围内该微粒制剂采用挤出滚圆或离心造粒技术制备载药速释丸芯，再通过流化床包衣技术制成膜控型缓控释小丸。该微粒制剂在pH7.5的模拟肠液中具有1小时释放5％～25％，2小时释放30～50％，4小时释放60～80％，8小时释放大于85％，且与美国FDA批准上市的缓释胶囊制剂，简称参比制剂RLD相比具有相似因子(f2)大于70的体外溶出相似性。
[0029] 本发明试验结果表明，本发明的时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂即美沙拉嗪缓控释微丸制剂具有与参比制剂RLD相似的溶出行为，且规模从1000粒放大到10000粒工艺稳定性好，批与批之间的重现性好，故能够应用于大生产中。
附图说明
[0030] 图1是本发明实施例5中微丸在模拟的肠道pH7.5条件下体外释放曲线图。
具体实施方式
[0031] 下面的实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于以下所列实施例：
[0032] 所有实施例中提到的美沙拉嗪原料的粒度分布为：D10＝2～6μm，D50＝7～18μm,D90＝20～40μm。优选实施例5的美沙拉嗪原料粒度为D10＝3μm,D50＝7μm,D90＝23μm。
[0033] 实施例1
[0035]
[0036] 丸芯制备方法：取以上各组分1、2和3充分混匀，平均分成两份，一份在高速湿法制粒机中用适量水润湿并过30目筛起母，另一份作为供粉料。将起母后的物料置于离心造粒机中，控制离心转速300～500rpm，物料温度40～50℃，鼓风流量12～15L/min，喷气压力1.2～1.6bar,风机频率25～30HZ，供液流量5～8g/min,供粉速度4～6g/min，边供粉边喷洒4的水溶液逐步放大制粒，控制小丸粒径约600～1000μm左右，干燥并得到含药丸芯。
[0037] 包衣处方：
[0038]
[0039] 包衣液的配制：首先将聚维酮和滑石粉分散在水溶液中(包衣处方中组分1、2、3)，过60目筛制成隔离层包衣液备用。将包衣处方中组分4、5、6分散在85％乙醇溶液(包衣处方中组分7)中，混合并搅拌均匀，过60目筛制成缓释包衣液备用。
[0040] 包衣工艺：将含药丸芯置入流化床内，用热空气预热使得床层温度达到38℃以上，开始喷洒隔离层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为40～45℃，包衣结束后干燥10min,停止加热，当床层温度降到35℃以下开始喷洒缓释层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为30～34℃，包衣结束后干燥15min即得。
[0041] 实施例2
[0042] 含药丸芯的处方：
[0043]
[0044] 丸芯制备方法：取以上各组分1、2、3和5混合均匀，在高速湿法制粒机中用4的水溶液制粒3～5min，搅拌速度500rpm，剪切速度1000rpm,将制得的软材在挤出机中50rpm挤出，并在滚圆机中1500～2000rpm滚圆3～6min,干燥并筛分即得。
[0045] 包衣处方：
[0046]
[0047] 包衣液的配制：首先将聚维酮和滑石粉分散在水溶液中(包衣处方中组分1、2、3)，过60目筛制成隔离层包衣液备用。将包衣处方中组分4、5、6分散在85％乙醇溶液(包衣处方中组分7)中，混合并搅拌均匀，过60目筛制成缓释包衣液备用。
[0048] 包衣工艺：将含药丸芯置入流化床内，用热空气预热使得床层温度达到38℃以上，开始喷洒隔离层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为40～45℃，包衣结束后干燥10min,停止加热，当床层温度降到35℃以下开始喷洒缓释层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为30～34℃，包衣结束后干燥15min即得。
[0049] 实施例3
[0050] 含药丸芯的处方：
[0051]
[0052] 丸芯制备方法：取以上各组分3、4、75％的1和一半的6充分混匀，在高速湿法制粒机中用适量水润湿并过30目筛起母，将起母后的物料置于离心造粒机中，控制离心转速300～500rpm，物料温度40～50℃，鼓风流量12～15L/min，喷气压力1.2～1.6bar,风机频率25～30HZ，供液流量5～8g/min,供粉速度4～6g/min,组分2和剩余的1和6混合均匀作为供粉材料，边供粉边喷洒5的水溶液逐步放大制粒，控制小丸粒径约600～1000μm左右，干燥并得到含药丸芯。
[0053] 包衣处方：
[0054]
[0055] 包衣液的配制：将包衣处方中组分1、2、3分散在95％乙醇溶液(包衣处方中组分4)中，混合并搅拌均匀，过60目筛制成缓释包衣液备用。
[0056] 包衣工艺：将含药丸芯置入流化床内，用热空气预热使得床层温度达到30℃开始喷洒缓释层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为30～34℃，包衣结束后干燥15min即得。
[0057] 实施例4
[0058] 含药丸芯的处方：
[0059]
[0060] 丸芯制备方法：取以上各组分1、2和4混合均匀，在高速湿法制粒机中用3的乙醇溶液制粒3～5min，搅拌速度500rpm，剪切速度1000rpm,将制得的软材在挤出机中50rpm挤出，并在滚圆机中1500～2000rpm滚圆3～6min,干燥并筛分即得。
[0061] 包衣处方：
[0062]
[0063] 包衣液的配制：首先将羟丙基纤维素和滑石粉分散在水溶液中(包衣处方中组分1、2、3)，过60目筛制成隔离层包衣液备用。将包衣处方中组分4、5、6、7、8分散在水溶液(包衣处方中组分9)中，混合并搅拌均匀，过60目筛制成缓释包衣液备用。
[0064] 包衣工艺：将含药丸芯置入流化床内，用热空气预热使得床层温度达到38℃以上，开始喷洒隔离层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为40～45℃，包衣结束后干燥10min,停止加热，当床层温度降到35℃以下开始喷洒缓释层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为30～34℃，包衣结束后干燥15min即得。
[0065] 实施例5
[0066] 含药丸芯的处方：
[0067]
[0068] 丸芯制备方法：取以上各组分1和2混合均匀，在高速湿法制粒机中用3的水溶液制粒3～5min，搅拌速度500rpm，剪切速度1000rpm,将制得的软材在挤出机中50rpm挤出，并在滚圆机中1500～2000rpm滚圆3～6min,干燥并筛分即得。
[0069] 包衣处方：
[0070]
[0071] 包衣液的配制：首先将羟丙甲纤维素、滑石粉和二氧化钛分散在水溶液中(包衣处方中组分1、2、3和4)，过60目筛制成隔离层包衣液备用。将包衣处方中组分5、6、7、8分散在85％乙醇溶液(包衣处方中组分9)中，混合并搅拌均匀，过60目筛制成缓释包衣液备用。
[0072] 包衣工艺：将含药丸芯置入流化床内，用热空气预热使得床层温度达到38℃以上，开始喷洒隔离层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为40～45℃，包衣结束后干燥10min,停止加热，当床层温度降到35℃以下开始喷洒缓释层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为30～34℃，包衣结束后干燥15min即得。
[0073] 实施例6
[0074] 含药丸芯的处方：
[0075]
[0076]
[0077] 丸芯制备方法：取以上各组分1和2充分混匀，平均分成两份，一份在高速湿法制粒机中用适量水润湿并过30目筛起母，另一份和4混匀作为供粉料。将起母后的物料置于离心造粒机中，控制离心转速300～500rpm，物料温度40～50℃，鼓风流量12～15L/min，喷气压力1.2～1.6bar,风机频率25～30HZ，供液流量5～8g/min,供粉速度4～6g/min,边供粉边喷洒3的水溶液逐步放大制粒，控制小丸粒径约600～1000μm左右，干燥并得到含药丸芯。
[0078] 包衣处方：
[0079]
[0080] 包衣液的配制：首先将羟丙甲纤维素和滑石粉分散在水溶液中(包衣处方中组分1、2、3)，过60目筛制成隔离层包衣液备用。将包衣处方中组分4、5、6、7和8分散在85％乙醇溶液(包衣处方中组分9)中，混合并搅拌均匀，过60目筛制成缓释包衣液备用。
[0081] 包衣工艺：将含药丸芯置入流化床内，用热空气预热使得床层温度达到38℃以上，开始喷洒隔离层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为40～45℃，包衣结束后干燥10min,停止加热，当床层温度降到35℃以下开始喷洒缓释层包衣液，包衣流速为1.5～3.0g/min，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为30～34℃，包衣结束后干燥15min即得。
[0082] 实施例7
[0083]
发明人通过实验来筛选合适的美沙拉嗪粒度分布对溶出的影响，以下实验只是本发明研制过程中众多试验中的例举性试验，并未涵盖发明人为本发明所做的所有实验。
[0084] 体外溶出度的测定：
[0085] 实验方法：pH7.5的
磷酸盐缓冲液为溶出介质，900ml，桨法，100rpm,37±0.5℃；
[0086] 检测方法：紫外法，330nm
波长处检测。
[0087] 美沙拉嗪时间依赖释放机制的微粒制剂原料粒度筛选的处方与工艺同实施例5，在采用美国药典规定的溶出装置2桨法实验，在37±0.5℃操作并以100rpm搅拌的模型系统中测定，以美沙拉嗪的总量计，在pH7.5的模拟肠液中具有1小时释放5％～25％，2小时释放30～50％，4小时释放60～80％，8小时释放大于85％的体外释放特征，具体试验结果见表1。
[0088] 表1时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂原料粒度筛选结果
[0089]
[0090] 备注：f2值指自制的样品与参比制剂RLD的体外溶出相似程度，f2值越大，表示制备的样品质量越接近参比制剂。
[0091] 以上对比试验结果表明，美沙拉嗪的溶出与原料粒度分布有相关性，微粉化后的原料在一定的粒径范围内才能实现美沙拉嗪持续、稳定、完全释放，并且得到类似于上市制剂RLD的溶出行为。即对比试验结果证明，合适的粒径范围为D10＝2～6μm，D50＝7～18μm,D90＝20～40μm。
[0092] 由于膜控型缓控释微粒技术的工艺稳定性与重现性较差，本发明经过大量的实验研究与反复的重现研究，能够生产出质量稳定，工艺重现的产品。本发明列举了三批采用相同处方工艺(同实施例5)制备的时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒，其中美沙拉嗪的粒度分布为：D10＝3μm,D50＝7μm,D90＝23μm。三批样品批号分别为NBF016-035SR、NBF016-042SR、NBF016-048SR(批量分别为1000粒、10000粒、10000粒)，并在pH7.5的模拟肠液中进行溶出度的考察研究，与RLD进行对比，结果见表2。
[0093] 表2三批自制样品与RLD溶出度结果
[0094]
[0095] 试验结果表明，本发明的时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂即美沙拉嗪缓控释微丸制剂具有与参比制剂RLD相似的溶出行为，且规模从1000粒放大到10000粒工艺稳定性好，批与批之间的重现性好，故能够应用于大生产中。
[0096] 实施例8
[0097] 对以上实施例1-6的美沙拉嗪微丸进行pH7.5的模拟肠道药物释放度考察。实验方法：pH7.5的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，桨法，100rpm,温度为37±0.5℃，检测方法：紫外法，330nm波长处检测。结果如表3所示。
[0098] 表3实施例1-6制备的美沙拉嗪微丸在不同时间下的累积释放
[0099]
[0100]
[0101] 由表3可见，f2值最高的是实施例5，最佳实施例为实施例5。图1是本发明实施例5中微丸在模拟的肠道pH7.5条件下体外释放曲线图。本发明的时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂能够达到与上市制剂RLD相似的释放行为。制备工艺简单，适合工业生产。
[0102] 以上实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
