【発明の詳細な説明】

【０００１】米国では、女性の４人に１人が胸部の総体症状に対する医療処置を必要としている。 ほとんど滅多にないが、男性もまた、胸部疾患を起こす。 そのような疾患には、乳汁漏泄、女性化乳房、栄養過度、多乳頭症、乳房痛、高プロラクチン血症、また一般に非線維嚢胞性、非癌性の乳腺症が包含される。

【０００２】胸部痛は一般的であって、女性の５０％が起こすと見なされている。 通常、その病因は不明である。 一般にその不快感は以下のように分類される：(１)
月経直前に起こる周期性乳房痛、(２)導管拡張や硬化腺疾患といったような胸部変化、または(３)助軟骨炎といったような関連痛。

【０００３】女性化乳房とは、男性のヒトにおける胸部腺組織の肥大である(女性では栄養過度に相当する)。 こういった肥大は乳輪に局在して、片側性、またより一般的には両側性となり得る。 通常、その状態は実質的には良性であるが、患者に対する重篤な心的障害の原因となり得る。 女性化乳房は、思春期の男性において最も一般的に見受けられるが、どの年代でも起こり得る。 女性化乳房には、多くの根本原因(例えば、クラインフェルター症候群(ＸＸＹ染色体異常)、肝疾患、前立腺癌に対するエストロジェン療法、いろいろな内分泌器官の腫瘍、
およびある種の薬物(ジギタリスおよびジランチン))が存在し得る。 これら全ての原因と、その結果起こる女性化乳房との間の一般的な関係は、異常な量のエストロジェン産生にある。 現在、こういった疾患の処置は、以下の３つの療法に限定されている：１)根本原因の究明と処置、２)胸部組織の外科的切除、３)ジエチルスチルベストロールや放射線による処置。 女性化乳房に関する根本原因の究明と処置が常に可能であるとは限らない。 ジエチルスチルベストロールや放射線による手術や処置が常に成功するとは限らず、また多くの出費と危険を伴う。 より有効で安全な療法が明らかに有用となるであろう。

【０００４】乳汁漏泄とは、男性、または妊娠に直接関係ない時期の女性における母乳の産生である。 男性患者は、男性の胸部における非常に不適当で滅多にない応答により、重篤な心的不快感を伴う。 乳汁漏泄は、エストロジェンの過剰産生とプロラクチン過多により起こると考えられる。 根本原因が究明できない、もしくは処置できないならば、通常、外科的処置が選択療法である。 より安全で安価な療法が有用となるであろう。

【０００５】本発明は、胸部疾患を抑制する方法であって、式Ｉ

【化３】

【０００６】本発明は、選択された２−フェニル−３−
アロイルベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)群、つまり式Ｉで示される群が、胸部疾患を抑制するのに有用であるという発見に関する。 本発明により提供される処置方法は、胸部疾患を抑制するのに有効である、式Ｉで示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩もしくは溶媒和物のある投与量を、必要とするヒトに投与することにより行う。 胸部疾患には、高プロラクチン血症、多乳頭症、女性化乳房、乳汁漏泄、並びに非線維嚢胞性、非癌性の乳房痛および乳腺症が包含される。 「抑制」という語は、その一般的に容認された意味を包含すると定義され、これには、記載した胸部疾患にかかりやすいヒトを予防的に処置し、また実在する疾患を食い止めるおよび／または処置することが包含される。 このように、本発明の方法は、適切な医学治療的処置および／
または予防的処置の両方を包含する。

【０００７】式Ｉで示される本発明の化合物のうち、Ｒ
¹とＲ ³が水素、またＲ ²が１−ピペリジニルである化合物の塩酸塩であるラロキシフェンは核調節分子である。
ラロキシフェンはエストロジェン受容体に結合するということが明らかにされ、初めは、子宮組織を活性化するエストロジェンの能力やエストロジェン依存性乳癌を妨げることから、機能および薬理作用が抗エストロジェン性の分子であると考えられた。 なるほどラロキシフェンは、ある細胞ではエストロジェンの作用を妨げるが、しかし、別の細胞型では、ラロキシフェンはエストロジェンと同じ遺伝子を活性化して、同じ薬理作用(例えば、
骨粗鬆症、高脂血症)を示す。 その結果、ラロキシフェンは作用薬−拮抗薬混合特性を有する抗エストロジェンと呼ばれてきた。 ラロキシフェンが示し、またエストロジェンのものとは異なる独自のプロフィルは、エストロジェン−エストロジェン受容体の複合体による遺伝子の活性化および／または抑制と対立する、ラロキシフェン−エストロジェン受容体の複合体による種々の遺伝子機能に対する独自の活性化および／または抑制によるものであると現在は考えられている。 従って、ラロキシフェンとエストロジェンは同じ受容体に作用して競合するが、２つの遺伝子調節から得られる薬理作用効果は容易に予想できず、また各々独自のものである。

【０００８】通例、本化合物は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしくは経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製剤化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与する。 本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性投与形態等に製剤化することができる。

【０００９】本発明の方法に使用する化合物は、米国特許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号および同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立されている手順に従って製造することができる［これらは全て引用によって本明細書に包含される］。 通例、その製法は、６−ヒドロキシル基と２−(４−ヒドロキシフェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始される。 その出発化合物を保護し、アシル化して、脱保護すると、式Ｉで示される化合物となる。 そのような化合物の製造例は、上述の米国特許に記載されている。 「置換されていることあるフェニル」には、フェニルおよび、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロロもしくはフルオロ)メチルで一または二置換されているフェニルが包含される。

【００１０】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩を包含する。 そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。 また脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸から誘導される塩を使用することもできる。 従って、そのような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が包含される。 好ましい塩は塩酸塩である。

【００１１】製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸と反応させることにより形成される。 反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶剤中に混合する。 塩は、通常、約１時間ないし１０日以内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは常法により溶媒を除去することができる。

【００１２】塩を形成するのに一般に使用される塩基には、水酸化アンモニウム並びにアルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには第一、第二および第三脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが包含される。 付加塩を製造する際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、
エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包含される。

【００１３】製薬的に許容し得る塩は、通例、それらが誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することから、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより多い。

【００１４】当業者に知られている手順により、医薬品製剤を製造することができる。 例えば、本化合物は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。 そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例には、以下のものが包含される。 デンプン、糖、マンニトール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンといったような結合剤、グリセロールといったような湿潤剤、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムといったような崩壊剤、パラフィンといったような溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったような吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートといったような界面活性剤、カオリンおよびベントナイトといったような吸着担体、並びにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。

【００１５】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤として製剤化することができる。 さらに、本化合物は、徐放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。 場合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位またはその部位においてのみ活性成分を放出するように製剤を設計することができる。 例えば、高分子物質またはワックスから、コーティング、エンベロープおよび保護マトリックスを施すことができる。

【００１６】本発明によれば、胸部疾患を抑制するのに必要な、式Ｉで示される化合物の個々の用量は、容体の重篤度、投与経路、および関連要因によって異なり、これらは担当医師により決定されるであろう。 通例、一日の許容有効量は約０.１〜約１０００mg／日、さらに一般的には約５０〜約２００mg／日である。 そのような用量を毎日１〜約３回、もしくはその症状を有効に処置する必要があれば、それ以上の回数で、処置を必要とする対象患者に投与する。

【００１７】ピペリジノ環といったような塩基性基を有する医薬品を投与する際はいつもそうであるように、通常、式Ｉで示される化合物は酸付加塩形態で投与するのが好ましい。 またそのような化合物を経口経路で投与するのも有利である。 そのような目的のためには、以下の経口投与剤形を利用できる。

【００１８】 製 剤 例以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉで示される化合物を意味する。

【００１９】〈製剤例 １〉 ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。 成 分 量（mg／カプセル）活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。

【００２０】製造したラロキシフェンのカプセル製剤の具体例を以下に示す。

【００２１】 〈製剤例 ２〉 ラロキシフェンカプセル剤成 分 量（mg／カプセル）ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７

【００２２】 〈製剤例 ３〉 ラロキシフェンカプセル剤成 分 量（mg／カプセル）ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７

【００２３】 〈製剤例 ４〉 ラロキシフェンカプセル剤成 分 量（mg／カプセル）ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７

【００２４】 〈製剤例 ５〉 ラロキシフェンカプセル剤成 分 量（mg／カプセル）ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０

【００２５】上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化に応じて変更することができる。

【００２６】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。

【００２７】 〈製剤例 ６〉 錠剤成 分 量（mg／錠剤）活性成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。

【００２８】あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。

【００２９】 〈製剤例 ７〉 錠剤成 分 量（mg／錠剤）活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。 その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。 このようにして製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。 次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、錠剤を得る。

【００３０】５ml用量につき、薬物を各々０.１〜１０
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。

【００３１】 〈製剤例 ８〉 懸濁液剤成 分 量（mg／５ml）活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。 安息香酸溶液、香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。 次いで、水を加え、所望の容量とする。

【００３２】 試験方法 〈アッセイ １〉臨床試験を行うために、５〜５０人の女性を選ぶ。 女性は上記のような胸部疾患の病歴があるが、全身の健康状態は良好である。 こういった疾患には主観的性質があることから、試験にはプラセボ対照グループが存在する。 すなわち女性を２つのグループに分け、一方のグループには本発明の活性物質を与え、もう一方のグループにはプラセボを与える。 試験グループの女性には、１日５０〜２００mgの薬物を経口経路で与える。 こういった治療を３〜１２カ月続ける。 両グループで胸部疾患の状態を正確に記録し続け、試験が終わったら、これらの結果を比較する。 結果は、各グループのメンバー間で共に比較し、また試験を開始する前に各々の患者より報告された症状と各々の患者に関する結果を比較する。

【００３３】先のような試験で使用した場合に本発明の化合物が疾患またはその症状に対して有するポジティブな効果により、本発明の化合物に関する有用性が示される。

【００３４】〈アッセイ ２〉女性化乳房または乳汁漏泄を患っている３〜２０人の男性患者を選ぶ。 まず最初に胸囲を測って、乳汁分泌の証拠を述べてもらう。 患者には、一回量、もしくは分割量として、１日３０〜１０
０mgの本発明の活性化合物を経口経路で与える。 こういった処置を３〜１２カ月続ける。 適当な間隔をおいて、
さらに胸囲を測定するか、もしくは乳汁分泌の証拠を得る。

【００３５】疾患またはその症状に対するポジティブな効果により、本発明の化合物に関する有用性が示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ルーラル・ルート１番 ボッ クス468